能促进心肌细胞再生的三唑酮并噻二唑类化合物及其药物用途制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体为能促进心肌细胞再生的三唑酮并噻二唑类化合物及其药物用途。本发明专利技术化合物包括两种3,6‑二取代三唑酮并噻二唑衍生物或其盐：化学结构式为C

Three azole azole two compound capable of promoting regeneration of cardiac muscle cell and its drug use

The invention belongs to the technical field of biological medicine, in particular to three azole azole two compounds which can promote the regeneration of cardiac muscle cells and the use of the medicine. The compounds of the present invention includes two kinds of 3,6 two instead of three Triadimefon and Thiadiazolen two or its salt: chemical structure for C

【技术实现步骤摘要】
能促进心肌细胞再生的三唑酮并噻二唑类化合物及其药物用途
本专利技术属于生物医药
，具体涉及3,6-二取代三唑酮并噻二唑衍生物或其盐，及其在制备药物中的用途。
技术介绍
心脏是生物体发育中出现的第一个功能性器官。心脏发育生长的异常是心血管疾病的标志事件。据美国心脏协会和我国国家心血管病中心最新统计数据表明，心血管疾病是所有致死因素中占比最大的疾病（约占40%）心力衰竭临床上一般采用药物、介入及手术治疗改善心肌缺血等一般治疗。常见药物有利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、洋地黄类药物、醛固酮桔抗剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钙拮抗剂等药物治疗。抗凝、抗血小板治疗。心梗急性发作期可以采用口服硝化甘油或安装心脏支架缓解，严重者甚至需要进行心脏移植手术。心肌梗死和缺血性心脏疾病是由循环到心肌的血液减少所引起，其特征在于心肌细胞的缺失从而导致致命性心律失常和心脏衰竭的发生。尽管现代医学有很大进步，但心肌梗死和心脏衰竭的治疗仍然是一个重大挑战。在心血管医学领域，刺激心肌细胞再生的新疗法开发处在最前沿。一些细胞疗法已被采取作为治疗方案，用于在患病心脏中来补充新生心肌。这些疗法包括胚胎干细胞（ESCs），骨髓干细胞和ESC来源的心肌细胞等细胞移植，或将内源的成纤维细胞重编程成心肌细胞。然而，这些研究虽然已被证明具有一定的临床价值，但目前尚未克服了强大的技术障碍，如效率，安全性和输送途径。这些问题都突出了开发小分子药物的迫切性，从而使其可刺激患病心肌内源性再生。3,6-二取代三唑酮并噻二唑衍生物以前被报道具有消炎、抗肿瘤、杀虫、抗菌降压等生物活性【杨知昆，孙学军、米娜、张海科、尤进茂，范志金，三唑并噻二唑衍生物的合成及抑菌活性，应用化学,2009,26（9）：1027-30;JiahuiWua,JiannengLic,Ming-HuaXub,DongxiangLiua，Structure–activityrelationshipandinteractionstudiesofnewSIRT1inhibitorswiththescaffoldof3-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole,Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2014.24(14):3050–56;】。在此之前未见有促进心肌细胞再生的报道。钟涛等人2011年首次报道了在系列三唑酮并噻二唑衍生物Cardionogen（CDNGs）作为Wnt信号通路的拮抗剂可以增加心肌祖细胞数量，被证明可以增强心肌分化【TerriT.Ni,EricJ.Rellinger,AmritaMukherjee,LaurenStephens,CutrisAThorne,KwanghoKim,JiangyongHu,ShuyingXie,EthanLee,LarryMarnett,AntonisK.Hatzopoulos,TaoP.Zhong，DiscoveringsmallmoleculesthatpromotecardiomyocytegenerationbymodulatingWntsignaling，ChemBiol.2011Dec23;18(12):1658–1668.doi:10.1016/j.chembiol.2011.09.015】。CDNGs还能诱导小鼠胚胎干细胞分化成心肌细胞。不像其他的Wnt抑制剂，CDNG作用于斑马鱼胚胎不会导致可见的形态缺陷，例如前后轴线缩短等。其中活性最高的是3位为呋喃环取代的衍生物（CDNG1），活性均有待进一步提高，且心肌损伤动物模型实验验证未深入开展。经典Wnt途径一般由分泌的Wnt蛋白与Frizzled受体复合物相结合来介导，这导致β-catenin蛋白由细胞质转移至细胞核中，从而激活T细胞因子（TCF）和淋巴增强因子（LEF）介导的基因表达。虽然CDNG抑制Wnt信号途径中TCF/LEF介导的基因转录，但CDNG在Wnt信号通路中的关键靶标仍为未知。本专利技术在2011年公开发表CDNGs工作的基础上，通过结构修饰/改造，引入对位-吡啶取代基，活性和成药性能得到进一步提升,并发现beta-catenin是CDNGs作用的关键靶标。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供具有促心肌细胞再生的活性小分子3,6-二取代三唑酮并噻二唑衍生物或其盐，及其在制备药物的用途。本专利技术提供的3,6-二取代三唑酮并噻二唑衍生物，具有以下结构：；其中R为具有5~6碳元的环烷基；如：或具体为2种：（1）化学结构式为C14H15N5S，平均分子量为285.37g/Mol；英文名：6-cyclohexyl-3-(pyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole；中文名：6-环己基-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑，简称CDNG1A；（2）化学结构式为C13H13N5S,平均分子量为271.37g/mol；英文名：6-cyclopentyl-3-(pyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole；中文名：6-环戊基-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑，简称CDNG1B。本专利技术的CDNG1A或CDNG1B作为Wnt/β-catenin通路阻滞剂，高内涵活性测试、在分子、细胞及整体动物水平具有比文献报道的CDNG具有更高的活性和更低的毒性，因此成药性更高，可以用于制备预防或治疗心肌梗死、心肌坏死和心肌衰竭等疾病的药物，如心衰、心梗、心律失常和/或心肌细胞损伤修复药物等。本专利技术中，所述衍生物的盐为药学上可接受的盐。本专利技术中，所述的“药学上可接受的盐”可具体地列举为与盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或硝酸等无机酸形成的盐，或与甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸或柠檬酸等有机酸形成的盐。本专利技术公开的CDNG1A、CDNG1B或其盐可以釆用各种常规的制备方法制备。例如,釆用人工化学合成的方法。本专利技术公开的CDNG1A、CDNG1B或其盐在治疗上进行施用(给药)时,可提供不同的效果。通常，可将这些物质配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中，其中pH通常约为5-8,较佳地pH约为6-8，尽管pH值可随被配制物质的性质以及待治疗的病症而有所变化。配制好的药物组合物可以通过常规途径进行给药,其中包括(但并不限于):肌内、腹膜内、皮下、皮内、局部给药或口服。以本专利技术公开的CDNG1A、CDNG1B或其盐可以将其与合适的药学上可接受的载体联用，组成药物组合物。这类药物组合物含有治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于):盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇等，或其中几种的组合。本专利技术的CDNG1A、CDNG1B制备的药物组合物,可以是针剂、片剂、颗粒冲剂、胶囊、泡腾片或新型纳米缓释剂。药物制剂应与给药方式相匹配。本专利技术公开的小分子化合物可以被制成针剂形式,例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药本文档来自技高网...

【技术保护点】
3,6‑二取代三唑酮并噻二唑衍生物，其特征在于，具有以下结构：

【技术特征摘要】
1.3,6-二取代三唑酮并噻二唑衍生物，其特征在于，具有以下结构：；其中R为具有5~6碳元的环烷基；包括：或其中：（1）化学结构式为C14H15N5S，平均分子量为285.37g/Mol；中文名：6-环己基-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑，简称CDNG1A；（2）化学结构式为C13H13N5S,平均分子量为271.37g/mol；中文名：6-环戊基-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑，简称CDNG1B。2.如权利要求1所述的3,6-二取代三唑酮并噻二唑衍生物或其盐，在制备作为Wnt/β-catenin信号通路抑制的用途。3.如权利要求1所述的3,6-二取代三唑酮并噻二唑衍生物或其盐，在制备治疗和预防具有Wnt/β-catenin信号通路调控的病理学特征疾病的药物的用途。4.如权利要求1所述的3,6-二取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟涛，倪铁华，谢姝颖，胡海荣，
申请(专利权)人：复旦大学，再生源无锡生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31