一种盐酸左氧氟沙星的制备方法技术

本发明专利技术属于医药制备技术领域，尤其涉及一种盐酸左氧氟沙星的制备方法，包括以下步骤：将左氧氟羧酸与N‑甲基哌嗪在溶剂中缩合；缩合物经盐酸酸化，制得盐酸左氧氟沙星。本发明专利技术所述方法直接将无催化剂作用缩合制得的左氧氟沙星与盐酸进行成盐反应，缩短工艺流程，而且反应条件温和、可控性强，产品外标法含量可达91.0%以上，收率可达122‑130%。

Method for preparing levofloxacin hydrochloride

The invention belongs to the technical field of medicine preparation, in particular to a method for preparing levofloxacin hydrochloride, which comprises the following steps: levofloxacin carboxylic acid and N methyl piperazine condensation in a solvent; condensates by hydrochloric acid, preparation of levofloxacin hydrochloride. Levofloxacin hydrochloride and the method of the invention directly without catalyst prepared by the condensation of salt forming reaction, shorten the process, and mild reaction conditions, strong controllability, external standard method or product content of up to 91%, the yield is up to 122 130%.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸左氧氟沙星的制备方法
本专利技术属于医药制备
，尤其涉及一种盐酸左氧氟沙星的制备方法。
技术介绍
盐酸左氧氟沙星（LevofloxacinHydrochloride）为氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性约为氧氟沙星的两倍，它的主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶（细菌拓扑异构酶Ⅱ）的活性，阻碍细菌DNA复制。盐酸左氧氟沙星适用于敏感菌引起的泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎（包括产酶株所致者）。呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染。胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。另可治疗伤寒，骨和关节感染，皮肤软组织感染和败血症等全身感染。现有技术中的盐酸左氧氟沙星合成工艺，其通过左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪在催化剂的作用下进行缩合反应生成左氧氟沙星，然后再蒸去溶剂，并在结晶溶剂中结晶并干燥以制得左氧氟沙星干品，最后将左氧氟沙星与盐酸成盐并利用乙醇多次结晶制得盐酸左氧氟沙星。现有技术中的合成工艺存在以下问题：1）需要先制得左氧氟沙星晶体，再与盐酸成盐，工艺流程冗长且繁琐，不易操作；2）在制取左氧氟沙星时使用催化剂，会引入杂质，导致最终制得的盐酸左氧氟沙星纯度较低，还需再次精制。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种盐酸左氧氟沙星的制备方法，本专利技术所述方法简单易操作，直接将无催化剂作用缩合制得的左氧氟沙星与盐酸进行成盐反应，缩短工艺流程，提高产品纯度。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下：一种盐酸左氧氟沙星的制备方法，步骤如下：1）将左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪溶于溶剂中并在50-100℃下进行缩合反应，之后蒸除溶剂并加氯仿溶解后用水洗涤，蒸除氯仿得固体；2）向步骤1）所得固体加盐酸调至pH值为4-6，滤取滤液并加入结晶溶剂静置后取晶体，将晶体干燥后即得蒸干后即得盐酸左氧氟沙星。具体的，所述的盐酸左氧氟沙星的制备方法，步骤如下：1）将左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪溶于二甲基亚砜中并在70-90℃下进行缩合反应6-8h，之后减压蒸除二甲基亚砜至干燥，向干燥物中加氯仿、水和碱液调至pH值呈中性，然后静置取氯仿层，氯仿层再加水洗涤25-35min后静置，取氯仿层并蒸除氯仿得固体粉末；2）向步骤1）所得的固体粉末中加水和盐酸溶解，并于15-30℃条件下调至pH值为4-6，之后同温加入活性炭脱色25-35分钟并滤取滤液，向滤液中滴加结晶溶剂至晶体析出并首次养晶15-40min；继续滴加结晶溶剂至结晶溶剂耗尽，降温至-5-0℃，二次养晶3-4h，滤取晶体洗涤后干燥即得所述盐酸左氧氟沙星。优选的，左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:1-8。优选的，左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:4-6。优选的，所述结晶溶剂为甲醇、乙醇和丙酮中的一种或几种，结晶溶剂与左氧氟羧酸的摩尔比为25-65:1。优选的，所述结晶溶剂为丙酮，丙酮与左氧氟羧酸的摩尔比15-45:1。优选的，步骤2）中，盐酸调至溶液pH值为4-6，优选pH值为4.5。优选的，步骤1）中，向洗涤静置后的水层加入氯仿反萃取，萃取后的氯仿层与洗涤静置后的氯仿层混合并蒸除氯仿。优选的，步骤1）中，洗涤用水与氯仿用量的摩尔比为15-45：1。本专利技术制备盐酸左氧氟沙星的化学反应方程式如下：本专利技术与现有技术相比，具有如下优点：1）在左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的缩合反应中不使用催化剂，降低杂质的引入量，进而提高最终生成的盐酸左氧氟沙星的外标法含量，无需再次精制；2）直接将缩合反应制得的缩合物即左氧氟沙星干燥后与盐酸反应成盐，省略左氧氟沙星的结晶步骤，减少了操作步骤，大大缩短了工艺周期，提高了生产效率；3）左氧氟沙星与盐酸的成盐过程于室温下进行，规避了现有技术中的高温条件，不仅反应温和易控制，而且也减少了能耗；4）使用丙酮作为结晶溶剂，简化了盐酸左氧氟沙星的结晶步骤，而且丙酮沸点低，便于回收，进一步降低了生产成本。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例1一种盐酸左氧氟沙星的制备方法，包括以下步骤；1）将左氧氟羧酸50g、N-甲基哌嗪100g和二甲基亚砜30g混合溶解，然后搅拌并水浴升温到80℃反应7小时，再减压回收二甲基亚砜至干燥，将干燥物降至室温并加入氯仿400g和水100g搅拌，并用氨水调至pH值7.0，静止1小时后分层，舍去水层，取氯仿层加水75g，充分洗涤30分钟后静止分层，取氯仿层且将水层用50g氯仿反萃取后并入所得氯仿层中，然后将氯仿层常压蒸馏氯仿到干，再减压蒸至固体粉末。2）向步骤1）所得固体粉末中加入60g纯化水，维持温度在20℃，用35wt%的盐酸溶液调pH为4.5并溶清，然后加1.0g活性炭同温脱色30分钟，过滤取滤液并用5g纯化水洗涤，之后向其中滴加丙酮至微浊，养晶30min，继续滴加丙酮至丙酮滴加总量为450g后，将滤液降温至-5℃，养晶3h，抽滤取晶体，晶体用100g丙酮洗涤后抽干，并在70℃减压干燥，收料，得盐酸左氧氟沙星61.3g，质量收率为122.6%，经HPLC检测，产品外标法含量为91.7%。实施例2一种盐酸左氧氟沙星的制备方法，包括以下步骤；1）将左氧氟羧酸50g、N-甲基哌嗪85g和二甲基亚砜30g混合溶解，然后搅拌并水浴升温到85℃反应6小时，再减压回收二甲基亚砜至干燥，将干燥物降至室温并加入氯仿400g和水100g搅拌，并用氨水调至pH值7.0，静止1小时后分层，舍去水层，取氯仿层加水100g，充分洗涤30分钟后静止分层，取氯仿层且将水层用50g氯仿反萃取后并入所得氯仿层中，然后将氯仿层常压蒸馏氯仿到干，再减压蒸至固体粉末。2）向步骤1）所得固体粉末中加入60g纯化水，维持温度在15℃，用35wt%的盐酸溶液调pH为4并溶清，然后加1.0g活性炭同温脱色30分钟，过滤取滤液并用5g纯化水洗涤，之后向其中滴加丙酮至微浊，养晶30min，继续滴加丙酮至丙酮滴加总量为400g后，将滤液降温至0℃，养晶3h，抽滤取晶体，晶体用100g丙酮洗涤后抽干，并在70℃减压干燥，收料，得盐酸左氧氟沙星61.5g，质量收率为123%，经HPLC检测，产品外标法含量为91.6%。实施例3一种盐酸左氧氟沙星的制备方法，包括以下步骤；1）将左氧氟羧酸50g、N-甲基哌嗪85g和二甲基亚砜30g混合溶解，然后搅拌并水浴升温到90℃反应8小时，再减压回收二甲基亚砜至干燥，将干燥物降至室温并加入氯仿400g和水110g搅拌，并用氨水调至pH值7.0，静止1小时后分层，舍去水层，取氯仿层加水80g，充分洗涤30分钟后静止分层，取氯仿层且将水层用60g氯仿反萃取后并入所得氯仿层中，然后将氯仿层常压蒸馏氯仿到干，再减压蒸至固体粉末。2）向步骤1）所得固体粉末中加入60g纯化水，维持温度在30℃，用35wt%的盐酸溶液调pH为5并溶清，然后加1.0g活性炭同温脱色30分钟，过滤取滤液并用5g纯化水洗涤，之后向其中滴加丙酮至微浊，养晶30min，继续滴加丙酮至丙酮滴加总量为350g后，将滤液降温至-3℃，养晶4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸左氧氟沙星的制备方法，其特征在于，步骤如下：1）将左氧氟羧酸与N ‑甲基哌嗪在溶剂中并在50‑100℃下进行缩合反应，之后蒸除溶剂并加氯仿溶解后用水洗涤，蒸除氯仿得固体；2）向步骤1）所得固体加盐酸调至pH值为4‑6，滤取滤液并加入结晶溶剂静置后取晶体，将晶体干燥后即得盐酸左氧氟沙星。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸左氧氟沙星的制备方法，其特征在于，步骤如下：1）将左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪在溶剂中并在50-100℃下进行缩合反应，之后蒸除溶剂并加氯仿溶解后用水洗涤，蒸除氯仿得固体；2）向步骤1）所得固体加盐酸调至pH值为4-6，滤取滤液并加入结晶溶剂静置后取晶体，将晶体干燥后即得盐酸左氧氟沙星。2.如权利要求1所述的盐酸左氧氟沙星的制备方法，其特征在于，步骤如下：1）将左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪溶于二甲基亚砜中并在70-90℃下进行缩合反应6-8h，之后减压蒸除二甲基亚砜至干，向干燥物中加氯仿、水和碱液调至pH值呈中性，然后静置取氯仿层，氯仿层再加水洗涤25-35min后静置，取氯仿层并蒸除氯仿得固体粉末；2）向步骤1）所得的固体粉末中加水和盐酸溶解，并于15-30℃条件下调至pH值为4-6，之后同温加入活性炭脱色25-35分钟并滤取滤液，向滤液中滴加结晶溶剂至晶体析出并首次养晶15-40min；继续滴加结晶溶剂至结晶溶剂耗尽，降温至-5-0℃，二次养晶3-4h，滤取晶体洗涤后干燥即得...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文杰，曹文英，高德瀛，安丽平，刘红坤，孟源，
申请(专利权)人：河南康达制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41