一种药物组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种药物组合物及其应用，所述药物组合物为含有如化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体：

Pharmaceutical composition, preparation method and application thereof

The invention discloses a pharmaceutical composition and an application thereof, wherein the pharmaceutical composition contains a compound such as a chemical formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier:

【技术实现步骤摘要】
一种药物组合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种药物组合物及其制备方法和应用，特别涉及一种药物组合物及其制备方法和在抗万古霉素耐药菌上面的应用，属于药物化学领域。
技术介绍
细菌(Bacteria)是生物的主要类群之一，属于细菌域，是所有生物中数量最多的一类，细菌对环境、人类和动物既有用处又有危害。一些细菌成为病原体，可导致破伤风、伤寒、肺炎、梅毒、霍乱和肺结核等各类感染性疾病。在植物中，细菌导致叶斑病、火疫病和萎蔫。在被称为抗生素“黄金时代”的五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而这一数字到了1999年上升到2000万。在号称科技最发达国家的美国，1982至1992年间死于传染性疾病的人数上升了40％，死于败血症的人数上升了89％。医学家在研究这一现象后惊讶地发现，在和抗生素接触多次后，细菌已进化出一整套有效的耐药机制，耐药菌这个隐藏的“敌人”正在逐渐强大起来，造成病死率升高的主要原因是耐药菌带来的用药困难。所谓细菌的耐药性，是指细菌多次与药物接触后，对药物的敏感性减小甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低甚至无效。同自然界其他生物一样，细菌的基因也在进化中随机发生突变。对抗生素敏感的细菌被杀死了，而基因突变后不敏感的细菌则可能存活下来，经过一次次与抗菌药物的“遭遇战”，存活下来的细菌都积累了丰富的“战斗经验”，成为变异的物种。如铜绿假单胞菌可以改变细胞膜的通透性，阻止抗菌药物的进入；结核分枝杆菌通过改变体内蛋白质结构阻止抗生素与其结合；更有甚者，有的细菌可以主动出击，产生水解酶破坏青霉素和头孢菌素类药物。细菌不但可以将突变的基因遗传给下一代，还可以通过质粒传递等方式把耐药性传递给异种菌株。时至今日，当今世界乃至我国的耐药菌问题已变得十分突出，耐药菌引起的医院感染人数，已超过住院感染患者总人数的50％。长久以来，细菌的耐药性并未引起足够的重视，医生们相信现有抗菌药物对付耐药菌已经是绰绰有余。比如对天然青霉素耐药的金黄色葡萄球菌(金葡菌)，可以应用苯唑西林；即使出现对所有β内酰胺类耐药的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)，人们还有最后一道防线——万古霉素。万古霉素是一种高分子量的糖肽类抗菌药物，它通过与革兰氏阳性菌细胞壁肽聚糖前体结合，抑制细菌细胞壁合成发挥抗菌作用，临床上大多数革兰氏阳性菌对此类抗生素敏感。据报道，糖肽类抗生素(如万古霉素)曾经是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillinresistantStaphylococcusaureus,MRSA)引起全身严重感染的唯一有效药物。但是从1992年起，美国首次发现了可对万古霉素产生耐药性的MRSA后，世界各国相继发现了万古霉素中介金黄色葡萄球菌(vancomycinintermediateStaphylococcusaureus，VISA)、异质性万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(heterogeneousvancomycinresistantStaphylococcusaureus，h-VRSA)、万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(vancomycinresistantStaphylococcusaureus，VRSA)等耐万古霉素菌株。下面对万古霉素耐药菌耐药机理进行分析：以万古霉素耐药肠球菌为例，万古霉素耐药肠球菌自20世纪80年代后期被发现以来，已逐渐发展成为重要的医院感染病原菌，由耐万古霉素肠球菌(VRE)引发的感染日益增多，引起全世界广泛关注。VRE的耐药机制主要与万古霉素等糖肽类药物作用靶位改变有关，万古霉素耐药基因簇是介导此类靶位改变的遗传物质。万古霉素通过与肽聚糖前体物质五肽链上C末端D-Ala-D-Ala结合而抑制革兰阳性菌细胞壁的合成。VRE携带的万古霉素耐药基因簇(vangenecluster)可编码多种蛋白，合成新的细胞壁前体，并清除原有含D-Ala-D-Ala的细胞壁前体，致使糖肽类药物与细胞壁前体的亲和力下降，进而产生耐药性，是已知细菌耐药机制中最复杂的机制。根据这些基因簇的基因序列以及基因结构不同可分为9种类型，并根据它们携带的连接酶分别命名为VanA、VanB、VanC、VanD、VanE、VanG、VanL、VanM和VanN型万古霉素耐药基因簇。万古霉素耐药基因簇编码产物可催化合成与万古霉素、替考拉宁等糖肽类抗生素亲和力极低的细胞壁前体导致耐药。万古霉素耐药基因簇编码的连接酶(ligase)是介导耐药的关键蛋白，根据基因簇中编码的连接酶不同又可分为2类：一类是D-Ala:D-Lac连接酶(D-Ala:D-Lacligase)基因簇，包括VanA、VanB、VanD和VanM，介导产生的细胞壁前体含D-丙氨酸-D-乳酸(D-Ala-D-Lac)末端，常介导宿主菌对万古霉素高度耐药，对临床治疗影响最大，其中VanA、VanB型最为常见，近年上海地区vanM型上升迅速，并成为主要型别；另一类为D-Ala:D-Ser连接酶(D-Ala：D-Serligase)基因簇，包括VanC、VanE、VanG、VanL和VanN，介导产生的细胞壁前体含D-丙氨酸-D-丝氨酸(D-Ala-D-Ser)末端，携带此类基因簇的菌株表现为对万古霉素低水平耐药，故对临床治疗影响小。故研发出一种能抑制基因簇编码蛋白D-Ala:D-Lac连接酶活性，抗万古霉素高度耐药菌的化合物，对制备预防或治疗万古霉素耐药菌感染疾病的药物有重要意义，具有极大市场价值。目前，市面上抗万古霉素耐药菌的化合物较少，但专利技术人研发了一种抗万古霉素耐药菌的组合物，可制备治疗万古霉素耐药菌感染疾病的药物。
技术实现思路
为解决现有技术中存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一种药物组合物及其制备方法和应用，该药物组合物含有活性较高的VanA型D-Ala:D-Lac连接酶的抑制剂，能阻碍连接酶参与耐药细菌中细胞壁前体D-Ala-D-Lac的合成，从而避免此类前体合成的细胞壁肽聚糖介导的万古霉素耐药性的形成，与万古霉素或替考拉宁等糖肽类药物联合，达到抑制万古霉素耐药菌生长的作用。本专利技术提供了一种有活性的化合物，其具体结构如化学式(I)所示：本专利技术还提供了制备上述化学式I的化合物的方法，该制备方法为以下反应a：或反应b：作为一种优选方案，所述药物组合物包括含有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。其作为万古霉素耐药菌抑制剂，有显著抗菌作用。作为一种优选方案，所述药物组合物包括抗生素、含有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。更优选地，所述抗生素选自糖肽类药物，如万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等。本专利技术的另一目的是提供上述药物组合物的应用，以充分发挥含化学式I的化合物在临床中的药用价值。优选地，本专利技术所述的药物组合物的应用，是指以化学式I作为活性成分的化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗菌药物的新用途。更优选地，本专利技术所述的药物组合物的应用，是指以化学式I作为活性成分的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗万古霉素耐药菌感染疾病的药物的新用途。优选地，本专利技术所述的药物组合物的应用，是以化学式I作为活性成分的的化合物或其药学上可接受的盐和抗生素的组合物用于制备抗菌药物组合物的新用途。更优选地，本专利技术所述的药物组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2016.10.26 CN 20161094202521.化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：2.制备权利要求1所述的化合物的方法，其包括反应a：或反应b：3.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。4.一种抗菌药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。5.一种药物组合物，其含有抗生素、权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：湘潭智联技术转移促进有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43