由杂环衍生物取代的抗真菌5,6‑二氢‑4H‑吡咯并[1,2‑a][1,4]苯并‑二氮杂*类及6H‑吡咯并[1,2‑a][1,4]苯并二氮杂*类制造技术

本发明专利技术涉及新颖的由具有化学式(I)的杂环衍生物取代的抗真菌5，6‑二氢‑4H‑吡咯并‑[1，2‑a][1，4]苯并二氮杂

Substituted by heterocyclic derivatives of antifungal 5,6 two hydrogen 4H pyrrolo [1,2 a][1,4] benzo aza * two and 6H pyrrolo [1,2 a][1,4] benzo aza * class two

The present invention relates to a novel by a chemical formula (I) substituted heterocyclic derivatives of antifungal 5, 6 two hydrogen 4H pyrro [1, 2 a][1, 4] two benzo aza

【技术实现步骤摘要】
由杂环衍生物取代的抗真菌5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并-二氮杂*类及6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂*类本申请是申请日为2012年5月3日、申请号为201280021894.1、专利技术名称为“由杂环衍生物取代的抗真菌5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并-二氮杂类及6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂类”的专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及新颖抗真菌5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-a][1，4]苯并二氮杂类以及6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂类，两者均被杂环衍生物取代，主要地抗皮肤癣菌和全身性真菌感染是有活性的。本专利技术进一步涉及用于制备此类新颖化合物的方法，包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药物的用途。专利技术背景皮肤癣菌是在动物及人类中通常导致皮肤疾病的三种类型真菌组的统称。这些变形(无性或半知菌)属是：小孢子菌属、表皮癣菌属和毛癣菌属。在这3属中有大约40个种。由于它们从角质化材料获得营养的能力，皮肤癣菌引起皮肤、毛发以及指甲的感染。这些微生物定居于角蛋白组织并且炎症是由对代谢作用副产品的宿主应答引起的。由于它们不能穿透具有免疫能力的宿主的有活力的组织，它们经常被限制在表皮的角质层。然而，这些微生物偶然侵入皮下组织，导致了脓癣生成。侵入确实引起范围从轻微至严重的宿主应答。据报道酸蛋白酶、弹性蛋白酶、角蛋白酶以及其他蛋白酶作为毒力因子起作用。全身性真菌感染(SFI)是威胁生命的病症，该病症最常见地影响伴随免疫力下降的病人，这种免疫力下降往往起因于治疗恶性疾病的治疗性干预。在现代医院中SFI的数量保持增长，并且在SFI中涉及的不同真菌的数量是巨大的并且仍然增长。尽管有许多侵入性的念珠菌病和曲霉病情况，但由于其他霉菌像尖端赛多孢子菌、镰孢菌、和接合菌类、根霉属和毛霉属，所致的感染发病率增加。因此很好地治疗所有这些感染的有效治疗剂需要具有非常广谱的活性。在过去的几十年中，伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、以及静脉内或脂质体两性霉素B已经在SFI中使用，并且所有这些制剂在范围、安全性或给予便利方面具有限制。最近，已经研发了第三代唑类并引入市场，这改进了在重症监护室中的治疗选择。临床相关剂量的伏立康唑(伏立康唑TM)和泊沙康唑(泊沙康唑TM)显示出极大针对生命威胁的侵入型SFI(例如假丝酵母病、曲霉病、和由于镰孢菌物种感染)的治疗改进。此外，泊沙康唑显示抗感染疗效，该感染由新出现的接合菌属引起。棘白菌素类(例如阿尼芬净、卡泊芬净、和米卡芬净)，其是真菌细胞壁中1，3-β-葡聚糖合成的非竞争性抑制剂，显示抗假丝酵母属和曲霉属的高疗效，但是不具有抗隐球菌、镰孢菌、或接合菌类的活性。所有的抗真菌剂中，唑类依然代表一类独特化合物，这类化合物显示经由14-α-脱甲基酶(一种在真菌中用于麦角固醇生物合成必要的酶)的抑制的最广抗真菌谱。甲癣是指甲最常见的疾病并且构成所有指甲异常情况的大约一半。甲癣在成年人口中的流行率大约是6％-8％。甲癣的致病病原体包括皮肤癣菌、假丝酵母以及非皮肤寄生的霉菌。皮肤癣菌在温带西方国家中是最常见地造成甲癣的真菌；同时，假丝酵母和非皮肤寄生霉菌更频繁地涉及热带及亚热带。红色毛癣菌是涉及甲癣最常见的皮肤癣菌。其他可以涉及的皮肤癣菌是趾间毛癣菌、絮状表皮癣菌、堇色毛癣菌、石膏样小孢子菌、断发毛癣菌、红色毛癣菌和疣状毛癣菌。其致病病原体包括假丝酵母和非皮肤寄生的霉菌，特别地霉菌世代节格孢属(也称新节格孢属)、帚霉属和曲霉属的成员。5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂类已经描述于J.Chem.Soc.(C)(《化学社会期刊》)2732-2734(1971)；J.HeterocyclicChem.(《杂环化学期刊》)13，711-716(1976)；和J.HeterocyclicChem.(《杂环化学期刊》)16，241-244(1979)中。披露于这些参考文件中的化合物在4-位置均具有一个苯基部分并且在任何这些参考文件中没有报道生物活性。一种新的至芳基(杂芳基)-环状吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂类的合成途径已经描述于Org.Biomol.Chem.(《有机生物分子学化学》)8，3316-3327(2010)中。WO02/34752描述了作为新种类抗真菌化合物的4-取代的5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并-二氮杂类。然而，WO02/34752仅仅披露了在4-位置具有苯基部分的化合物。DeWitK.(德维特克)的博士学位论文描述了一种体外和体内真菌学评价平台的实施以及抗真菌吡咯并苯并二氮杂类的活性曲线(博士学位论文；安特卫普大学，比利时；药学、生物医学和兽医科学系；生物医学科学学院；2011；220p.)。本专利技术的抗真菌化合物或本专利技术的化合物的部分在结构上是不同的并且可以具有与现有技术中披露的化合物相比改进的效力、改进的代谢作用稳定性特性、改进的可溶性、改进的血浆结合、减少的hERG通道抑制、减少的细胞色素P450的易患性、或改进的生物利用率。优选地所述化合物具有广抗真菌谱，并且保持足够高的治疗效力以及足够低的毒性或其他副作用。本专利技术的化合物作为角鲨烯单加氧酶抑制剂是有用的。因此本专利技术的一个目的是提供具有抗真菌活性的新颖化合物，以克服或改善现有技术的至少一个缺点，或提供有用的可替代的化合物。专利技术概述已经发现本专利技术的化合物作为抗真菌化合物是有用的。本专利技术涉及具有化学式(I)的新颖化合物及其立体异构形式，其中R1是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4是氢；或R3和R4一起形成一个键；Het是选自以下的单环的或二环的杂环基：(d-1)和(d-2)在a、b或c位置以一个键附接至该分子的剩余位置；(d-4)、(d-6)、(d-7)、(d-10)和(d-12)在a或b位置以一个键附接至该分子的剩余位置；X1是O、S或NH；X2是O或S；X3、X4和X5各自独立地是CH或N；其条件是X3、X4和X5的精确地两个是N，其他的是CH；X6、X7、X8和X9各自独立地是CH或N；其条件是X6、X7、X8和X9的一个或两个是N，其他的是CH；X10、X11、X12和X13各自独立地是CH或N；其条件是X10、X11、X12和X13的最多一个是N，其他的是CH；X14是CH或N；X15是NH、O或S；X16是CH或N；X17是CH或N；X18是NH、S或O；X19是CH或N；X20是NH或S；R5和R6一起形成二价基-R5-R6-，具有化学式：-(CH2)m-O-(CH2)n-m-(a)，-(CH2)n-m-O-(CH2)m-(b)，-(CH2)s-(c)，或-CH＝CH-CH＝CH-(d)；其中该二价基-R5-R6-可以，在可能的情况下，被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和氧代；m代表0、1或2；n代表2、3或4；s代表3、4或5；其中基团(d-1)-(d-11)可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式(I)的化合物

【技术特征摘要】
2011.05.05 EP 11164960.41.一种具有化学式(I)的化合物或其一种立体异构形式，其中R1是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4是氢；或R3和R4一起形成一个键；Het是选自以下的单环的或二环的杂环基(d-1)和(d-2)在a、b或c位置以一个键附接至该分子的剩余位置；(d-4)、(d-6)、(d-7)、(d-10)和(d-12)在a或b位置以一个键附接至该分子的剩余位置；X1是O、S或NH；X2是O或S；X3、X4和X5各自独立地是CH或N；其条件是X3、X4和X5的精确地两个是N，其他的是CH；X6、X7、X8和X9各自独立地是CH或N；其条件是X6、X7、X8和X9的一个或两个是N，其他的是CH；X10、X11、X12和X13各自独立地是CH或N；其条件是X10、X11、X12和X13的最多一个是N，其他的是CH；X14是CH或N；X15是NH、O或S；X16是CH或N；X17是CH或N；X18是NH、S或O；X19是CH或N；X20是NH或S；R5和R6一起形成二价基-R5-R6-，具有化学式：-(CH2)m-O-(CH2)n-m-(a)，-(CH2)n-m-O-(CH2)m-(b)，-(CH2)s-(c)，或-CH＝CH-CH＝CH-(d)；其中该二价基-R5-R6-可以，在可能的情况下，被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和氧代；m代表0、1或2；n代表2、3或4；s代表3、4或5；其中基团(d-1)-(d-11)可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、卤素、C1-4烷基羰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、和可任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；其条件是基团(d-1)-(d-11)在至附接的碳原子的α-位置没有被取代；或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物；其条件是该化合物不是5，6-二氢-4-(2-吡啶基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂·HCl。2.根据权利要求1所述的化合物或其一种立体异构形式，其中，X6、X7、X8和X9各自独立地是CH或N；其条件是X6、X7、X8和X9的精确地一个是N，其他的是CH；X15是O或S；R5和R6一起形成二价基-R5-R6-，具有化学式：-(CH2)m-O-(CH2)n-m-(a)，-(CH2)n-m-O-(CH2)m-(b)，或-(CH2)s-(c)；其中该二价基-R5-R6-可以，在可能的情况下，被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和氧代；m代表0、1或2；n代表2、3或4；s代表3、4或5。3.根据权利要求1所述的化合物或其一种立体异构形式，其中，R1是氢、卤素或C1-4烷基；R2是氢、卤素或C1-4烷基；R3和R4是氢；或R3和R4一起形成一个键；Het是选自以下的单环的或二环的杂环基：(d-1)、(d-2)、(d-3)、(d-4)、(d-5)、(d-8)、(d-9)、(d-10)、(d-11)和(d-12)；(d-1)和(d-2)在a、b或c位置以一个键附接至该分子的剩余位置；(d-4)、(d-6)、(d-7)、(d-10)和(d-12)在a或b位置以一个键附接至该分子的剩余位置；X1是O或NH；X2是S；X3、X4和X5各自独立地是CH或N；其条件是X3、X4和X5的精确地两个是N，其他的是CH；X6、X7、X8和X9各自独立地是CH或N；其条件是X6、X7、X8和X9的一个或两个是N，其他的是CH；X10、X11、X12和X13各自独立地是CH或N；其条件是X10、X11、X12和X13的最多一个是N，其他的是CH；X14是CH或N；X15是O或S；X16是CH或N；X17是CH或N；X18是NH、S或O；X19是CH或N；X20是NH或S；R5和R6一起形成二价基-R5-R6-，具有化学式：-(CH2)s-(c)，或-CH＝CH-CH＝CH-(d)；s代表3、4或5；其中基团(d-1)-(d-5)和(d-8)-(d-11)可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基，卤素，C1-4烷基羰基，和可任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；其条件是基团(d-1)-(d-5)和(d-8)-(d-11)在至附接的碳原子的α-位置没有被取代；或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。4.根据权利要求1所述的化合物或其一种立体异构形式...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·米波尔，L·J·R·M·米斯，K·德维特，K·J·L·奥古斯特恩斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE