一种含噻二唑硫醚结构的杨梅素衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种含噻二唑硫醚结构的杨梅素衍生物，其通式如下所示：

Myricetin derivative containing two azole thioether structure and preparation method thereof

The present invention discloses a myricetin derivative containing two azole thioether structure, and the general formula is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种含噻二唑硫醚结构的杨梅素衍生物及其制备方法
本专利技术涉及化工
，具体来说涉及一种噻二唑硫醚类杨梅素衍生物的其制备方法，以及在抑制植物病毒方面的应用。
技术介绍
在农作物中烟草花叶病具有发病率高和防治困难的特点，被列为最具破坏性的植物病毒之一。然而，迄今为止所有已商品化的植物抗病毒剂在500μg/mL浓度下对植物病毒的治疗活性仅仅为30～50％，其抑制结果显然不尽人意。因此，如何开发出新型、高效和对环境友好的植物抗病毒剂依旧是摆在药物创制工作者面前的一个重要挑战。杨梅素属于天然产物中黄酮醇类化合物，在自然界中分布较为广泛，其本身具有抑菌、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化等生物活性，并且对环境友好等特点，受到广泛科研工作者的青睐，现主要应用在医药方面，而在农药方面研究较少。现以杨梅素为先导化合物，取代苄氯、烷基、氯乙酸乙酯、二硫化碳为原料，合成一系列含噻二唑类杨梅素衍生物，并测试其抗病毒活性。1990年，Ono等(Ono,K.；Nakane,H.；Fukushima,M.；Chermann,J.C.；Barre-Sinoussi,F.,DifferentialinhibitoryeffectsofvariousflavonoidsontheactivitiesofreversetranscriptaseandcellularDNAandRNApolymerases[J].EuropeanJournalofBiochemistry,1990,190(3):469-476)研究了杨梅素对劳舍尔鼠白血病毒、人类免疫缺陷病毒和莫洛尼氏鼠白血病毒的作用机制，研究表明：杨梅素对逆转录酶、DNA及RNA聚合酶具有有效的抑制作用。2009年，齐娜等(齐娜,李瑛琦,刘广,于治国.杨梅黄素的体外抑菌活性[J].华西药学杂志,2008,23,681-682)研究了评价杨梅素的体外抑菌活性，主要以管碟法测定杨梅黄素对4种实验菌株的抑菌效果、以两倍稀释法测定杨梅黄素的最小抑菌浓度(MIC)，并与相同实验条件下盐酸小檗碱、鱼腥草素、黄芩苷的抑菌效果进行比较；研究培养菌液的浓度对杨梅黄素抑菌作用的影响，结果表明:杨梅黄素对实验病株有较好的体外抑制作用，其作用较黄芩苷强；病菌液浓度增高，MIC随之增高。2012年，Yu等(Yu,M.S.；Lee,J.；Lee,J.M.；Kim,Y.；Chin,Y.W.；Jee,J.G.；Keum,Y.S.；Jeong,Y.J.IdentificationofmyricetinandscutellareinasnovelchemicalinhibitorsoftheSARScoronavirushelicase,nsP13[J].Bioorganic&medicinalchemistryletters,2012,22:4049-4054)研究了杨梅素对体外SARS病毒作用的研究，研究表明：杨梅素对体外SARS病毒有有效的抑制作用。2015年，吴月婵(吴月禅.新型杨梅素衍生物的合成及其应用功能研究[D].浙江大学.)合成了一系列新型杨梅素衍生物，并测试其所合成的化合物和杨梅素对蜡状芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、白菜软腐病菌和大肠杆菌抑菌活性，其测试结果表明：杨梅素极其衍生物对以上6种细菌都有不同程度的抑制作用，其中MY-OR6的MIC范围为1.95-31.25μg/mL，表现出广谱的抑菌活性，其抑菌活性是杨梅素的2-8倍，阳性对照药氨苄青霉素的2-12倍。2015年，薛伟(WeiXue,Bao-AnSong,Hong-JuZhao；etal.Novelmyricetinderivatives:Design,synthesisandanticanceractivity[J].EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2015,97:155-163.)报道了一系列酰腙、杂环类杨梅素衍生物，利用MTT法，对所合成的化合物进行了人类乳腺癌细胞MDA-MB-231的体外增殖抑制活性测试，研究结果表明：杨梅素酰腙类衍生物对人类乳腺癌细胞MDA-MB-231都表现较好的抑制活性。综上所述，杨梅素在医药研究方面具有较好的抗病毒、抑菌活性。但杨梅素及其衍生物在农药方面的研究较少，且对杨梅素的研究工作中未涉及植物病毒方面的研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型且具有高活性的噻二唑类杨梅素衍生物及其制备方法，以及该类化合物在抗病毒方面的应用。本专利技术的技术方案是：一种含噻二唑硫醚结构的杨梅素衍生物，其通式如下所示：通式中，R为H、烷基、苄基、4-(吡啶基)亚甲基、3-(吡啶基)亚甲基、2-(吡啶基)亚甲基、5-(2-氯吡啶基)亚甲基、5-(2-氯噻唑基)亚甲基或邻、间和对位单取代或多取代甲氧基苄基、硝基苄基、甲基苄基、卤原子苄基。一种含噻二唑类杨梅素衍生物的制备方法，其制备含噻二唑硫醚类的杨梅素衍生物路线如下：一种噻二唑类杨梅素衍生物的制备方法，其合成步骤和工艺条件为：(1)以杨梅苷、碘甲烷为原料，碳酸钾为缚酸剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，反应，过滤，滤液用水分散，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，加压除去溶剂，得到的浓缩液用无水乙醇稀释，搅拌回流至反应液澄清，缓慢加入浓盐酸，待有固体析出后，继续反应，冷却至室温，过滤、常温下干燥，得到粗产物3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮，中间体A；(2)以中间体A和氯乙酸乙酯为原料，丙酮为溶剂，碳酸钾为缚酸剂，在回流条件下反应得到粗产物3-氧乙酸乙酯-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮，中间体B，(3)以中间体B和水合肼为原料，甲醇为溶剂，在100℃下反应2～2.5h，冷却至室温，静置、过滤，得到中间体2-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)乙酰肼，中间体C；(4)以中间体C、二硫化碳、氢氧化钾为原料，甲醇为溶剂，在100℃下反应16小时，冷却至室温，将反应体系倒入水中，调pH至5左右，有大量固体析出，抽滤，得到粗产物3-((5-巯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮，中间体D；(5)以中间体D、烷基、苄基、4-(吡啶基)亚甲基、3-(吡啶基)亚甲基、2-(吡啶基)亚甲基、5-(2-氯吡啶基)亚甲基、5-(2-氯噻唑基)亚甲基或邻、间和对位单取代或多取代甲氧基苄基、硝基苄基、甲基苄基、卤原子苄基，碳酸钾为缚酸剂，乙腈作溶剂，合成相应的目标化合物，本专利技术的有益效果：本专利技术对杨梅素结构进行优化，设计合成含噻二唑结构的杨梅素衍生物并进行抑制植物病毒方面的研究，发现目标化合物具有较高的抗病毒活性，可作为抑制植物病毒的药物。具体的，本专利技术将具有优良活性的噻二唑硫醚结构引入杨梅素的结构中，设计合成了一系列结构中含有噻二唑硫醚类的杨梅素化合物，并将所合成的含噻二唑硫醚结构的杨梅素类化合物应用于抗植物病毒方面的研究，发现此类化合物比当前已有化合物在抗植物病毒方面(黄瓜花叶病毒和烟草花叶病毒)拥有较为突出的的活性，其中部分化合物在治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含噻二唑硫醚结构的杨梅素衍生物，其特征在于：其通式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种含噻二唑硫醚结构的杨梅素衍生物，其特征在于：其通式如下所示：通式中，R为H、烷基、苄基、4-(吡啶基)亚甲基、3-(吡啶基)亚甲基、2-(吡啶基)亚甲基、5-(2-氯吡啶基)亚甲基、5-(2-氯噻唑基)亚甲基或邻、间和对位单取代或多取代甲氧基苄基、硝基苄基、甲基苄基、卤原子苄基。2.如权利要求1所述的一种含噻二唑类杨梅素衍生物的制备方法，其特征在于：其制备含噻二唑硫醚类的杨梅素衍生物路线如下：3.根据权利要求2所述的一种噻二唑类杨梅素衍生物的制备方法，其特征在于：其合成步骤和工艺条件为：(1)以杨梅苷、碘甲烷为原料，碳酸钾为缚酸剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，反应，过滤，滤液用水分散，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，加压除去溶剂，得到的浓缩液用无水乙醇稀释，搅拌回流至反应液澄清，缓慢加入浓盐酸，待有固体析出后，继续反应，冷却至室温，过滤、常温下干燥，得到粗产物3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮，中间体A；(2)以中间体A和氯乙酸乙酯为原料，丙酮为溶剂，碳酸钾为...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛伟，钟新敏，李普，张橙，王一会，陈丽娟，李琴，阮祥辉，张菊平，赵珊，桂婷，张清，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：贵州,52