一种含有L-脯氨酰胺片段的化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含有L‑脯氨酰胺片段的化合物及其制备方法和应用，属于抗肿瘤药物技术领域。所述的含有L‑脯氨酰胺片段的化合物包括含有L‑脯氨酰胺片段的5‑芳基吡啶类化合物、含有L‑脯氨酰胺片段的5‑芳基吡嗪类化合物和含有L‑脯氨酰胺片段的6‑芳基苯并噻唑类化合物，其结构式为

A L containing prolinamide fragment compounds and preparation method and application thereof

The invention discloses a L containing prolinamide fragment compounds and preparation method and application thereof, which belongs to the technical field of anti-tumor drugs. Containing L prolinamide fragment compound comprises 5 aryl pyridine compounds, containing L prolinamide fragment containing L prolinamide fragment 5 aryl pyrazine compounds and 6 arylbenzenes containing L prolinamide fragments and thiazole compounds. The structure type is

【技术实现步骤摘要】
一种含有L-脯氨酰胺片段的化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于抗肿瘤药物
，涉及一种含有L-脯氨酰胺片段的化合物及其制备方法和应用，为抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择。
技术介绍
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一。根据2013年全国肿瘤登记结果，中国恶性肿瘤发病率为235/10万，肺癌和乳腺癌分别位居男、女性发病首位，十年来中国恶性肿瘤发病率呈上升趋势，发病率与世界水平接近。但是，恶性肿瘤死亡率高于世界水平，2012年中国恶性肿瘤发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一；恶性肿瘤死亡人数为220.5万，约占全球恶性肿瘤死亡人数的四分之一。在美国，恶性肿瘤患者的5年生存率大约在60％至70％，而我国恶性肿瘤患者5年生存率大约在30％左右。目前，临床对于恶性肿瘤的治疗，一般有外科手术、放射治疗及药物化疗等。其中药物化疗可以针对局部性和扩散性癌变组织，临床上应用十分广泛。但是，传统的药物选择性较差，在杀死肿瘤细胞的同时也会杀死正常组织的细胞，导致明显的毒副作用。因此，研究开发新结构类型的抗肿瘤药物具有重要意义。研究发现，在很多肿瘤患者中存在PI3K信号转导通路的异常调节。形成PI3K通路异常调节的原因包括抑癌基因PTEN的缺失，受体酪氨酸激酶的扩增或过度活化(例如：erbB3，erbB2，EGFR)，Akt基因区域或PIK3CA基因的扩增。特别是在很多肿瘤患者中存在PIK3CA突变。统计数据显示，32％的结肠直肠癌患者，27％的恶性胶质瘤患者，25％的胃癌患者，36％的肝癌患者，18～40％的乳腺癌患者中存在PIK3CA突变，尚未发现PIK3CB，PIK3CD和PIK3CG突变。另外，PIK3CA中存在两个主要的突变位点E545K和H1047R，其中Glu545在螺旋区域(外显子9)，His1047在PI3Kα的催化区域(外显子10)。研究表明，在肿瘤细胞中，PIK3CA基因敲除后，会阻断信号转导通路，阻碍细胞生长；在小鼠体内，删除纯合子p110α后会导致小鼠胚胎坏死。进一步说明了PI3Kα靶标的重要性。目前，已有一些PI3Kα抑制剂被报道，例如PIK75、A66S、MLN1117、BYL719等，它们都在动物模型中表现出很好的抑制肿瘤的作用，其中MLN1117和BYL719已进入临床研究。因此，设计并合成一系列新的具有抗肿瘤作用的化合物，尤其是对PI3Kα具有抑制作用的抗肿瘤化合物，对抗肿瘤药物的研究与开发及日后的临床应用具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含有L-脯氨酰胺片段的化合物及其制备方法和应用，该类化合物具有抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物的制备，而且其合成原料易得、合成方法容易实现。为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案为：本专利技术提供了一种含有L-脯氨酰胺片段的化合物，包括含有L-脯氨酰胺片的5-芳基吡啶类化合物、含有L-脯氨酰胺片的5-芳基吡嗪类化合物和含有L-脯氨酰胺片的6-芳基苯并噻唑类化合物；所述的含有L-脯氨酰胺片段的化合物的结构式为：其中，R为取代苯基或取代吡啶基；X为C或N；R1为取代苯基、取代吡啶基或取代嘧啶基。式(1)中，当X为C时，该化合物为含有L-脯氨酰胺片的5-芳基吡啶类化合物，其中R为3-(4-氟苯磺酰氨基)-2-氯-5-溴吡啶基、N-(2-氯-5-溴苯基)-4-氟苯磺酰氨基、N-(4-氟苯基)-2-氯-5-溴苯磺酰氨基、5-三氟甲基-6-氯-3-吡啶基、3-三氟甲基-4-氯苯基、3-三氟甲氧基-4-氯苯基、4-吡啶基或3-吡啶基；式(1)中，当X为N时，该化合物为含有L-脯氨酰胺片的5-芳基吡嗪类化合物，其中R为3-(4-氟苯磺酰氨基)-2-氯-5-溴吡啶基、N-(2-氯-5-溴苯基)-4-氟苯磺酰氨基、N-(4-氟苯基)-2-氯-5-溴苯磺酰氨基、5-三氟甲基-6-氯-3-吡啶基、3-三氟甲基-4-氯苯基、3-三氟甲氧基-4-氯苯基或4-(1H-1-吡唑基)苯基；式(2)为含有L-脯氨酰胺片的6-芳基苯并噻唑类化合物，其中R1为3-(4-氟苯磺酰氨基)-2-氯-5-溴吡啶基、2-甲氧基-3-甲磺酰氨基-5-溴吡啶基、5-三氟甲基-6-氯-3-吡啶基、3-三氟甲基-4-氯苯基、3-三氟甲氧基-4-氯苯基、2-三氟甲基-5-溴吡啶、2-甲氧基-5-溴吡啶、3-甲氧基-5-溴吡啶、2-氨基-5-溴吡啶、2-氨基-5-溴嘧啶、3-羟基苯基或3-羟甲基苯基。所述的含有L-脯氨酰胺片段的化合物的制备方法，包括以下步骤：步骤1，制备含脲的母核：2-氨基-5-溴吡啶与CDI和L-脯氨酰胺发生两步缩合反应得到含脲的母核(S)-N1-(5-溴-2-吡啶基)-1,2-四氢吡咯二甲酰胺；或者2-氨基-5-溴吡嗪与三光气和L-脯氨酰胺发生两步缩合反应得到含脲的母核(S)-N1-(5-溴-2-吡嗪基)-1,2-四氢吡咯二甲酰胺；或者2-氨基-6-溴苯并噻唑与CDI和L-脯氨酰胺发生两步缩合反应得到含脲的母核(S)-N1-(6-溴-2-苯并噻唑基)-1,2-四氢吡咯二甲酰胺；步骤2，制备中间体：对氟苯磺酰氯与3-氨基-2-氯-5-溴吡啶或2-氯-5-溴苯胺经磺酰化及水解反应得到中间体3-(4-氟苯磺酰氨基)-2-氯-5-溴吡啶或N-(2-氯-5-溴苯基)-4-氟苯磺酰胺；或者对氟苯胺与2-氯-5-溴苯磺酰氯发生磺酰化反应得到中间体N-(4-氟苯基)-2-氯-5-溴苯磺酰胺。步骤3，制备目标化合物：步骤2制得的中间体与双频哪醇硼酸酯反应得到芳烃硼酸酯；芳烃硼酸酯再与步骤1制得的含脲的母核发生Suzuki偶联反应，得到含有L-脯氨酰胺片段的化合物。所述步骤1的具体操作为：将2-氨基-5-溴吡啶和CDI溶解于溶剂二氧六环中，在氮气保护下进行反应，反应结束后冷却至室温，加入L-脯氨酰胺和TEA，室温下搅拌进行反应，反应结束后旋蒸除去溶剂，再加入水抽滤，滤饼烘干后经硅胶柱色谱分离纯化，得到含脲的母核(S)-N1-(5-溴-2-吡啶基)-1,2-四氢吡咯二甲酰胺；或者将三光气溶解于溶剂二氯甲烷中，在冰浴条件下向其中滴加2-氨基-5-溴吡嗪的二氯甲烷溶液，滴完后撤去冰浴，室温下搅拌进行反应，反应结束后再加入L-脯氨酰胺的二氯甲烷溶液和TEA，室温下搅拌继续进行反应，反应结束后旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后用硅胶柱色谱分离纯化，得到含脲的母核(S)-N1-(5-溴-2-吡嗪基)-1,2-四氢吡咯二甲酰胺；或者称取2-氨基-6溴苯并噻唑和CDI，加入DMF作为溶剂，室温下搅拌进行反应，反应结束后抽滤，将滤饼放入反应容器中，加入L-脯氨酰胺和DMF，室温下搅拌继续进行反应，反应结束后，加水析出沉淀并抽滤，滤饼烘干后经硅胶柱色谱分离纯化，得到含脲的母核(S)-N1-(6-溴-2-苯并噻唑基)-1,2-四氢吡咯二甲酰胺。所述步骤2的具体操作为：称取3-氨基-2-氯-5-溴吡啶或2-氯-5-溴苯胺，加入对氟苯磺酰氯，再加入吡啶进行反应，反应结束后冷却至室温，加水析出固体并抽滤，将滤饼放入反应容器中，加入无水K2CO3、水和甲醇，室温下搅拌进行反应，反应结束后旋蒸除去溶剂，经硅胶柱色谱分离纯化，得到中间体3-(4-氟苯磺酰氨基)-2-氯-5-溴吡本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有L‑脯氨酰胺片段的化合物，其特征在于：其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种含有L-脯氨酰胺片段的化合物，其特征在于：其结构式为：其中，R为取代苯基或取代吡啶基；X为C或N；R1为取代苯基、取代吡啶基或取代嘧啶基。2.根据权利要求1所述的含有L-脯氨酰胺片段的化合物，其特征在于：当X为C时，R为3-(4-氟苯磺酰氨基)-2-氯-5-溴吡啶基、N-(2-氯-5-溴苯基)-4-氟苯磺酰氨基、N-(4-氟苯基)-2-氯-5-溴苯磺酰氨基、5-三氟甲基-6-氯-3-吡啶基、3-三氟甲基-4-氯苯基、3-三氟甲氧基-4-氯苯基、4-吡啶基或3-吡啶基；当X为N时，R为3-(4-氟苯磺酰氨基)-2-氯-5-溴吡啶基、N-(2-氯-5-溴苯基)-4-氟苯磺酰氨基、N-(4-氟苯基)-2-氯-5-溴苯磺酰氨基、5-三氟甲基-6-氯-3-吡啶基、3-三氟甲基-4-氯苯基、3-三氟甲氧基-4-氯苯基或4-(1H-1-吡唑基)苯基；R1为3-(4-氟苯磺酰氨基)-2-氯-5-溴吡啶基、2-甲氧基-3-甲磺酰氨基-5-溴吡啶基、5-三氟甲基-6-氯-3-吡啶基、3-三氟甲基-4-氯苯基、3-三氟甲氧基-4-氯苯基、2-三氟甲基-5-溴吡啶、2-甲氧基-5-溴吡啶、3-甲氧基-5-溴吡啶、2-氨基-5-溴吡啶、2-氨基-5-溴嘧啶、3-羟基苯基或3-羟甲基苯基。3.权利要求1或2所述的含有L-脯氨酰胺片段的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1，制备含脲的母核：2-氨基-5-溴吡啶与CDI和L-脯氨酰胺发生两步缩合反应得到含脲的母核(S)-N1-(5-溴-2-吡啶基)-1,2-四氢吡咯二甲酰胺；或者2-氨基-5-溴吡嗪与三光气和L-脯氨酰胺发生两步缩合反应得到含脲的母核(S)-N1-(5-溴-2-吡嗪基)-1,2-四氢吡咯二甲酰胺；或者2-氨基-6-溴苯并噻唑与CDI和L-脯氨酰胺发生两步缩合反应得到含脲的母核(S)-N1-(6-溴-2-苯并噻唑基)-1,2-四氢吡咯二甲酰胺；步骤2，制备中间体：对氟苯磺酰氯与3-氨基-2-氯-5-溴吡啶或2-氯-5-溴苯胺经磺酰化及水解反应得到中间体3-(4-氟苯磺酰氨基)-2-氯-5-溴吡啶或N-(2-氯-5-溴苯基)-4-氟苯磺酰胺；或者对氟苯胺与2-氯-5-溴苯磺酰氯发生磺酰化反应得到中间体N-(4-氟苯基)-2-氯-5-溴苯磺酰胺；步骤3，制备目标化合物：步骤2制得的中间体与双频哪醇硼酸酯反应得到芳烃硼酸酯；芳烃硼酸酯再与步骤1制得的含脲的母核发生Suzuki偶联反应，得到含有L-脯氨酰胺片段的化合物。4.权利要求3所述的含有L-脯氨酰胺片段的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1的具体操作为：将2-氨基-5-溴吡啶和CDI溶解于溶剂二氧六环中，在氮气保护下进行反应，反应结束后冷却至室温，加入L-脯氨酰胺和TEA，室温下搅拌进行反应，反应结束后旋蒸除去溶剂，再加入水抽滤，滤饼烘干后经硅胶柱色谱分离纯化，得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：李义平，孔婉君，高艳娟，马影，金政宇，王亚文，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61