吡咯化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物技术

本发明专利技术涉及吡咯化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。更具体地，本发明专利技术涉及式(I)的化合物：

Pyrrole compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

The present invention relates to pyrrole compounds, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. More specifically, the present invention relates to compounds of formula (I):

【技术实现步骤摘要】
吡咯化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物本申请为2014年7月23日提交的申请号为201410351234.0、专利技术名称为“新的吡咯化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物”的申请的分案申请
本专利技术涉及新的吡咯化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。本专利技术的化合物是新的，并且在细胞凋亡和癌学领域中具有非常有价值的药理学特征。技术背景细胞凋亡或程序性细胞死亡是一种对胚胎发育和组织内稳态的维持具有决定性作用的生理学过程。凋亡型细胞死亡涉及形态学改变例如细胞核的缩合、DNA断裂，还有生物化学现象例如胱天蛋白酶的活化，所述胱天蛋白酶导致细胞的关键结构组分的损害，从而诱导其解装配和死亡。细胞凋亡过程的调节是复杂的，涉及多种细胞内信号传导途经的活化或抑制(CoryS.等人,NatureReviewCancer,2002,2,647-656)。细胞凋亡的失调参与一些病状。增加的细胞凋亡与神经变性疾病例如帕金森病、阿尔茨海默病和局部缺血相关。相反，细胞凋亡的执行中的缺陷在癌症的发生以及它们的化学抵抗力中、在自身免疫性疾病、炎性疾病和病毒感染中发挥重要作用。因此，不存在细胞凋亡是癌症的表型特征之一(HanahanD.等人,Cell2000,100,57-70)。Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白与许多病状相关。Bcl-2家族蛋白的参与在许多类型的癌症中被描述，例如结肠直肠癌、乳癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴性白血病、滤泡型淋巴瘤、骨髓瘤等。Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白的过表达参与肿瘤发生、对化疗的抗性和被癌症侵害的患者的临床预后。因此，对抑制Bcl-2家族蛋白的抗细胞凋亡活性的化合物存在治疗需求。
技术实现思路
本专利技术的化合物除了是新的以外，还具有促细胞凋亡(pro-apoptotic)性质，从而使得能将它们用在涉及细胞凋亡缺陷的病状中，例如用在癌症、自身免疫性疾病和免疫系统疾病中。更具体地，本专利技术涉及式(I)的化合物：其中：A1和A2彼此独立地表示氢或卤素原子、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷基或环烷基，T表示氢原子、任选被1－3个卤素原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基、基团(C1-C4)烷基-NR1R2或基团(C1-C4)烷基-OR6，R1和R2彼此独立地表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，或者R1和R2与携带它们的氮原子一起形成杂环烷基，R3表示直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基、(C3-C10)环烷基-(C1-C6)烷基，其中的烷基部分是直链或支链的、杂环烷基、芳基或杂芳基，应当理解的是上述基团或它们的可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，R4表示芳基、杂芳基、环烷基或者直链或支链(C1-C6)烷基，应当理解的是上述基团或它们的可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，R5表示氢或卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基或者直链或支链(C1-C6)烷氧基，R6表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，Ra、Rb、Rc和Rd彼此独立地表示R7、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基、-NR7R7'、硝基、R7-CO-(C0-C6)烷基-、R7-CO-NH-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-O-、R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-、R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-、杂环烷基，或者基团对(Ra,Rb)、(Rb,Rc)或(Rc,Rd)之一的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5－7个环成员构成的环，其可以含有1－2个选自氧和硫的杂原子，还应当理解的是上文所定义的环的一个或多个碳原子可以是氘化的或者被1－3个选自卤素和直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代；R7和R7'彼此独立地表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基，或者R7和R7'与携带它们的氮原子一起形成由5－7个环成员构成的杂环；应当理解的是：-“芳基”意指苯基、萘基、联苯基或茚基，-“杂芳基”意指由5－10个环成员构成的任意单环或二环基团，其具有至少一个芳族部分且含有1－4个选自氧、硫和氮的杂原子(包括季氮)，-“环烷基”是指由3－10个环成员构成的任意单环或二环的非芳族的碳环基团；-“杂环烷基”意指由3－10个环成员构成的且含有1－3个选自氧、硫、SO、SO2和氮的杂原子的任意单环或二环的非芳族的稠合或螺基团，如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及基团烷基、烯基、炔基和烷氧基可以被1－3个选自以下的基团取代：任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)螺基、任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或者在适宜的情况下N-氧化物)、硝基、氰基、-COOR'、-OCOR'、NR'R”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤素、任选被取代的芳基、杂芳基、芳基氧基、芳基硫基、环烷基、任选被一个或多个卤素原子或烷基取代的杂环烷基，应当理解的是R'和R”彼此独立地表示氢原子或任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基，涉及它们的对映体和非对映异构体，并且涉及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。在药学上可接受的酸中，可以非限制性地提及的是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。在药学上可接受的碱中，可以非限制性地提及的是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。有利地，A1表示氢原子或甲基。此外，A2优选地表示直链或支链(C1-C6)烷基，其任选被选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、NR'R”和吗啉的基团取代。在本专利技术的另一个实施方案中，A2表示直链或支链(C1-C6)多卤代烷基或环丙基。甚至更优选地，A1和A2均表示甲基。在本专利技术的一个优选的实施方案中，T表示直链或支链(C1-C6)烷基。在另一个优选的实施方案中，T表示基团烷基(C1-C4)-NR1R2，更特别是基团烷基(C1-C4)-NR1R2，其中R1和R2与携带它们的氮原子一起形成杂环烷基。在本专利技术的优选化合物中，T表示甲基、氨基甲基、(吗啉-4-基)甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、[2-(吗啉-4-基)乙氧基]甲基、羟基甲基、[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基、六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基甲基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基、3-(吗啉-4-基)丙基或三氟甲基。甚至更优选地，T表示(吗啉-4-基)甲基、甲基或3-(吗啉-4-基)丙基。优选地，Ra和Rd各自表示氢原子且(Rb,Rc)与携带它们的碳原子一起形成1,3-二氧戊环基或1,4-二烷基；或者Ra、Rc和Rd各自表示氢原子且Rb表示氢或卤素原子或甲氧基。甚至更优选地，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
2013.07.23 FR 13/572581.式(I)的化合物：其中：◆A1和A2彼此独立地表示氢或卤素原子、直链或支链C1-6多卤代烷基、直链或支链C1-6烷基或环烷基，◆T表示氢原子、任选被1－3个卤素原子取代的直链或支链C1-6烷基、基团C1-4烷基-NR1R2或基团C1-4烷基-OR6，◆R1和R2彼此独立地表示氢原子或者直链或支链C1-6烷基，或者R1和R2与携带它们的氮原子一起形成杂环烷基，◆R3表示芳基或杂芳基，◆R4表示芳基或杂芳基，◆R5表示氢或卤素原子、直链或支链C1-6烷基或者直链或支链C1-6烷氧基，◆R6表示氢原子或者直链或支链C1-6烷基，◆Ra和Rd各自表示氢原子，◆Rb和Rc彼此独立地表示氢、直链或支链C1-6烷基、卤素原子、直链或支链C1-6烷氧基、羟基、直链或支链C1-6多卤代烷基、三氟甲氧基，或者基团对Rb,Rc的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5－7个环成员构成的环，其可以含有1－2个选自氧和硫的杂原子，还应当理解的是上文所定义的环的一个或多个碳原子可以是氘化的或者被1－3个选自卤素和直链或支链C1-6烷基的基团取代；应当理解的是：“芳基”意指苯基、萘基、联苯基或茚基，“杂芳基”意指由5－10个环成员构成的任意单环或二环基团，其具有至少一个芳族部分且含有1－4个选自氧、硫和氮的杂原子，所述氮杂原子包括季氮，“环烷基”是指由3－10个环成员构成的任意单环或二环的非芳族的碳环基团；“杂环烷基”意指由3－10个环成员构成的且含有1－3个选自氧、硫、SO、SO2和氮的杂原子的任意单环或二环的非芳族的稠合或螺基团，如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及基团烷基、烯基、炔基和烷氧基可以被1－3个选自以下的基团取代：任选被取代的直链或支链C1-6烷基、C3-6螺基、任选被取代的直链或支链C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、羟基、在适宜的情况下任选是N-氧化物的氧代、硝基、氰基、-COOR'、-OCOR'、NR'R”、直链或支链C1-6多卤代烷基、三氟甲氧基、C1-6烷基磺酰基、卤素、任选被取代的芳基、杂芳基、芳基氧基、芳基硫基、环烷基、任选被一个或多个卤素原子或烷基取代的杂环烷基，应当理解的是R'和R”彼此独立地表示氢原子或任选被取代的直链或支链C1-6烷基，它的对映体和非对映异构体，以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中A1表示氢原子或甲基。3.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物，其中A2表示直链或支链C1-6烷基，其任选被选自卤素、羟基、直链或支链C1-6烷氧基、NR'R”和吗啉的基团取代。4.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物，其中A2表示直链或支链C1-6多卤代烷基或环丙基。5.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物，其中A1和A2均表示甲基。6.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物，其中T表示甲基、氨基甲基、(吗啉-4-基)甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、[2-(吗啉-4-基)乙氧基]甲基、羟基甲基、[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基、六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基甲基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基、3-(吗啉-4-基)丙基或三氟甲基。7.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物，其中Ra和Rd各自表示氢原子且Rb,Rc与携带它们的碳原子一起形成1,3-二氧戊环基或1,4-二烷基；或者Ra、Rc和Rd各自表示氢原子且Rb表示氢或卤素原子或甲氧基。8.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物，其中：Ra和Rd各自表示氢原子，Rb表示氢或卤素原子，且Rc表示羟基或甲氧基；或者：Ra和Rd各自表示氢原子，Rb表示羟基或甲氧基，且Rc表示卤素原子。9.式(I)的化合物：其中A1、A2、T、Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4、R5如权利要求1或2中所定义，且R3基团或它们的可能的取代基的一个或多个碳原子是氘化的。10.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物，其中R4表示苯基、4-羟基苯基、3-氟-4-羟基苯基、2-羟基嘧啶基或3-羟基吡啶基。11.式(I)的化合物：其中A1、A2、T、Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4、R5如权利要求1或2中所定义，且R4基团或它们的可能的取代基的一个或多个碳原子是氘化的。12.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物，其中R3表示选自苯基、1H-吡唑、1H-吲哚、1H-吲唑、吡啶、嘧啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-苯并咪唑、1H-吡咯、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、噻吩、吡嗪、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、1,2-唑和1H-吡唑并[1,5-a]嘧啶的基团，这些基团任选具有一个或多个选自以下的取代基：卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氰基、环丙基、氧杂环丁烷、四氢呋喃、-CO-O-CH3、三氘代甲基、2-(吗啉-4-基)乙基和2-(吗啉-4-基)乙氧基。13.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其选自：5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[5-氰基-2-甲基-1-(三氘代甲基)-1H-吡咯-3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·勒蒂朗，T·勒迪加尔，JB·斯塔克，JM·贺琳，AF·吉尤齐克，G·德南特伊，O·热内斯特，I·费耶斯，J·塔太，M·尼耶格斯，J·E·P·戴维森，J·B·穆雷，IJ·陈，D·杜兰德，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，弗纳里斯研发有限公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR