一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其在制备肝癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种4,6‑二芳基吡喃衍生物及其在制备肝癌药物中的应用。通式(Ⅰ)所示的4,6‑二芳基‑4H‑吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体具有抗肿瘤作用，特别是在制备治疗和/或预防肝癌症的药物中的应用。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。

A 4,6 two aryl pyran derivatives and its application in the preparation of liver cancer drugs

The present invention relates to a 4,6 two aryl pyran derivatives and their use in preparation of drugs in hepatocellular carcinoma. The general formula (I) salts, hydrates, solvates or optical isomers of 4,6 shown two aryl 4H pyran derivatives and their pharmaceutically acceptable has anti-tumor effect, especially the application of treatment and / or drugs to prevent liver cancer in the system. These compounds have good prospects for the development and application of antitumor drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其在制备肝癌药物中的应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种4,6-二芳基吡喃衍生物及该类化合物的制备方法和含该类化合物的组合物及所述化合物在制药，特别是制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
癌症，亦称恶性肿瘤，是严重危害人类健康的常见病和多发病，进入21世纪，恶性肿瘤仍然是极大危害人类生命健康的严重疾病，是继心血管疾病后威胁人类健康的第二大杀手。因此，对癌症的治疗显得尤其紧迫。尽管目前为止已有数十种化疗和辅助抗癌药物运用于临床，而且对其中的一些肿瘤已取得相当高的治愈率，但大多数药物仅仅只能起到缓解病情的作用。因此攻克癌症也成为世界瞩目的研究课题。针对肿瘤开发的药物已经有很多，根据作用方式和化学机理的不同，抗癌药物可以分为直接作用于DNA的药物、干扰DNA合成的药物、以有丝分裂为靶点的药物、针对与肿瘤的各个生长阶段相关的酶的抑制剂、免疫治疗以及中药治疗等。随着分子生物学、分子药理学、热化学、光谱学等众多学科针对抗癌药物对肿瘤细胞作用机制的研究，抗癌药物的研究水平明显提高，特别是针对肿瘤细胞新靶点的药物设计、研发出不少新型的抗癌药物。但是目前肿瘤的治疗药物仍然存在选择性差、毒性高和易产生耐药性等缺点，攻克和治愈恶性肿瘤已成为当今世界各国药物研究的热点之一。寻找新型高效、低毒的肿瘤治疗药物依然是抗肿瘤药物研究的主要方向。杂环化合物在有机小分子中占有重要地位。快速平行地合成该化合物以供药理检测和新药筛选已经成为化学家的研究热点。很多文献报道杂环化合物具有很高的生物活性。吡喃(Pyran)是含有一个氧原子的完全不饱和六元杂环化合物。它有两个双键，根据双键位置的不同，可以有两个异构体：2H-吡喃和4H-吡喃。4H-吡喃类化合物是一类具有抗菌、抗肿瘤等诸多生物活性的杂环化合物。但人们对其抗肿瘤活性的研究还不是很全面，因此合成多种4H-吡喃类化合物为研究其抗肿瘤活性提供支持。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种4,6-二芳基-4H-吡喃衍生物及其制备方法，特别是该类化合物在医药上的应用。本专利技术的另一目的是提供具有通式(I)结构的4,6-二芳基-4H-吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术采用的技术方案是：一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体，具有通式(I)的结构：其中，Ar为C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子、或Ar任选被1-3个相同或不同的R1取代。所述的R1为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被杂环基取代或羟基取代或氨基取代或卤代的C1-C6烷基、任选被杂环基取代或羟基取代或氨基取代或卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。R为OR2或NR2R3；R2和R3独立地选自H、C1-C6烷基或芳烷基；或R2和R3与和它们所连接的氧或氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氧或氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子；或R2和R3任选包括1或2个碳碳双键或叁键；或R2和R3任选被1-3个相同或不同的R4取代。所述的R4为C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、羧基或酯基。优选的，上述的一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体，Ar为苯基、或萘基、或5-10元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子、或Ar任选被1-3个相同或不同的R1取代。所述的R1为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选被含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基取代或卤代的C1-C6烷基、任选被含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基取代或卤代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基。R为OR2或NR2R3；R2和R3独立地选自H、C1-C4烷基或(CH2)1-3-芳烷基；或R2和R3与和它们所连接的氧或氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氧或氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子；或R2和R3任选包括1或2个碳碳双键或叁键；或R2和R3任选被1-3个相同或不同的R4取代。所述的R4为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基。更优选的，上述的一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体，Ar为苯基、或5-6元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子、或Ar任选被1-3个相同或不同的R1取代。所述的R1为氢、羟基、卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、任选被芳基取代或卤代的C1-C6烷基、任选被芳基取代或卤代的C1-C6烷氧基、任选被含有1-4个选自N、O和S的5-6元杂原子的杂环基取代或卤代的C1-C6烷基、任选被含有1-4个选自N、O和S的5-6元杂原子的杂环基取代或卤代的C1-C6烷氧基、或C1-C6烷基酰基。R为OR2或NR2R3；R2和R3独立地选自H、C1-C4烷基或(CH2)1-3-芳烷基；或R2和R3与和它们所连接的氧或氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氧或氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子；或R2和R3任选包括1或2个碳碳双键或叁键；或R2和R3任选被1-3个相同或不同的R4取代。所述的R4为C1-C4烷基或卤素。更进一步的，上述的一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体，Ar为苯基、吡啶基。本专利技术的4,6-二芳基-4H-吡喃衍生物的合成路线如下：本专利技术通式(I)所示的4,6-二芳基-4H-吡喃衍生物中，优选以下化合物包括，但不局限于此：本专利技术的有益效果是：本专利技术的4,6-二芳基-4H-吡喃衍生物对人肝癌细胞系BL7402细胞有明显的抑制作用。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。具体实施方式以下，根据具体的实施例来说明本专利技术。但本专利技术并不限于这些实施例，本专利技术的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。实施例14,6-二芳基-4H-吡喃衍生物的合成6-氨基-4-(3-溴-4,5-甲氧基苯基)-5-氰基-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡喃-3-羧酸甲酯的合成：制备方案：(一)3-溴-4,5-二甲氧基苯基甲叉基丙二腈的制备称取3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛5.0g，丙二腈1.6g，放入100mL的茄形瓶中，20mL的乙醇溶解，加入2mL的三乙胺，回流5小时反应完毕。过滤，滤饼用乙醇洗3遍，得到黄色固体3-溴-4,5-二甲氧基苯基甲叉基丙二腈。(二)对三氟甲基苯甲酰乙酸甲酯的制备取一个1000mL的三口烧瓶，加入氢化钠27.20g，氮气保护下加入200mL干燥四氢呋喃。-5℃以下加入对三氟甲基苯甲酸甲酯81.60g，搅拌0.5小时后，缓慢滴加乙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4,6‑二芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体，其特征在于，具有通式(I)的结构：

【技术特征摘要】
1.一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体，其特征在于，具有通式(I)的结构：其中，Ar为C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子、或Ar任选被1-3个相同或不同的R1取代；所述的R1为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被杂环基取代或羟基取代或氨基取代或卤代的C1-C6烷基、任选被杂环基取代或羟基取代或氨基取代或卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基；R为OR2或NR2R3；R2和R3独立地选自H、C1-C6烷基或芳烷基；或R2和R3与和它们所连接的氧或氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氧或氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子；或R2和R3任选包括1或2个碳碳双键或叁键；或R2和R3任选被1-3个相同或不同的R4取代；所述的R4为C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、羧基或酯基。2.根据权利要求1所述的一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体，其特征在于，Ar为苯基、或萘基、或5-10元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子、或Ar任选被1-3个相同或不同的R1取代；所述的R1为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选被含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基取代或卤代的C1-C6烷基、任选被含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基取代或卤代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基；R为OR2或NR2R3；R2和R3独立地选自H、C1-C4烷基或(CH2)1-3-芳烷基；或R2和R3与和它们所连接的氧或氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R2和R...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘举，王丹，王洋，赵京华，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21