一种酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化方法技术

本发明专利技术涉及一种酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化物的制备方法，包括以下步骤，以N‑(8‑喹啉基)酰胺和卤化钠为底物，底物中的N‑(8‑喹啉基)酰胺中的喹啉基团还可以被萘或苯基代替，在底物中加入氧化剂，在反应的溶剂中，于70℃常压下搅拌反应24小时；R1为苯基、4‑甲基苯基、4‑甲氧基苯基、4‑氟苯基、4‑氯苯基、4‑溴苯基、4‑三氟甲基苯基、4‑联苯基、2‑萘基、乙基、环己基、苄基、1‑呋喃基中的一种；卤化钠为氯化钠、溴化钠、碘化钠中的一种；反应结束经后处理得到目标产物。本发明专利技术的制备方法，工艺过程简单，无需使用金属，无需使用特殊仪器或方式，具有操作简便、绿色环保、产物易得等优点。

C5 selective halogenation process for amide quinoline derivatives

The invention relates to a preparation method for amide quinoline derivatives of selective C5 halides, which comprises the following steps, with N (8 quinoline based amide) and sodium halide as substrate, the substrate of N (8 quinoline based amide) quinoline moiety of naphthalene or phenyl can also be replaced with oxide agent in the substrate, the reaction solvent, stirring reaction under atmospheric pressure at 70 DEG C for 24 hours; R1 is a phenyl group, 4, 4 methyl phenyl methoxy phenyl, 4 fluorophenyl, 4 chlorophenyl, 4 Bromophenyl, 4 three, 4 with methyl phenyl fluoride phenyl, naphthyl, 2 ethyl, cyclohexyl, benzyl, 1 furan medium; sodium halide as a sodium chloride, sodium bromide and sodium iodide in the postprocessing; the end of the reaction to obtain the target product. The preparation method of the invention has the advantages of simple process, no need of using metal, no special instrument or method, and has the advantages of simple operation, green environment protection and easy production.

【技术实现步骤摘要】
一种酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化方法
本专利技术涉及酰胺喹啉类化合物的
，尤其是一种制备酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化物的方法。
技术介绍
喹啉类化合物存在于许多天然的具有生物活性的分子中，因此它们吸引了广大研究者们的关注，可以参考《生物有机与药物化学》2016年第24期2441页(Bioorg.Med.Chem.2016,24,2441)。在众多的喹啉类药物中，卤代喹啉类药物是其中很重要的一种。无论是在具有生物和药理活性的天然产物，还是在已上市的药物中，都可以找到卤代喹啉类药物，参考《德国应用化学》2009年第48期725页（Angew.Chem.,Int.Ed.2009,48,725）。因此，卤代喹啉类药物的合成已经引起了广泛关注。传统的卤化反应是通过卤素或其他卤化试剂的亲电芳香取代实现，可以参考《杂环化学杂志》1970年第7期171页（J.Heterocycl.Chem.1970,7,171）。或者通过邻位金属化随后用卤素淬灭从而实现卤化，可以参考《化学研究评论》1982年第15期306页（Acc.Chem.Res.1982,15,306）。或者通过桑德迈尔反应实现卤化，可以参考《合成》2010年16期2725页（Synthesis.2010,16,2725）。然而，这些方法需要苛刻的反应条件，具有产率低，产物被过度卤化等缺点，同时，反应过程也很危险。新近发展的合成卤化物方法是采用过渡金属催化惰性C-H键生成C-X键，可以参考《美国化学会杂志》2009年第131期3466页(J.Am.Chem.Soc.2009,131,3466)。例如，Stahl和他的同事们首先报道了金属铜参与反应的喹啉类氯化物的制备方法，他们使用了两个当量的氯化锂作为氯源，可以参考《美国化学会杂志》2013年第135期9797页(J.Am.Chem.Soc.2013,135,9797)。浙江大学张玉红课题组报道了铜和钯共催化制备8-酰胺基喹啉氯代物方法。该方法使用N-氯代丁二酰亚胺作为氯源，可以参考《四面体》2015年第71期70页(Tetrahedron.2015,71,70)。杭州师范大学章鹏飞课题组还报道了在醋酸铜催化下，以卤化钠为卤源，在温和的条件下制备卤代物的方法，可以参考《有机和生物分子化学》2016年第14期3016页(Org.Biomol.Chem.2016,14,3016)。虽然现阶段有多种喹啉类卤代物的制备方法，但是这些方法都需要铜或钯作为金属催化剂。同时，已有的这些方法仅限于制备喹啉卤代物的一种，如只得到酰胺喹啉的氯代或碘代物，并且这些方法不适用于不含喹啉的酰胺类化合物。因此，我们需要找到一个不需要金属参与的直接合成喹啉卤代物的方法。
技术实现思路
本专利技术目的：为克服现有技术存在的缺陷，本专利技术提供一种技术工艺过程简单、产率高、污染少、环保安全的酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化物的制备方法。为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以N-(8-喹啉基)酰胺和卤化钠为底物，其中底物中的N-(8-喹啉基)酰胺中的喹啉基团还可以被萘或苯基代替，在底物中加入氧化剂，在反应的溶剂中，于70-100℃，常压下，搅拌反应12-24小时；化学反应式如下：所述R1为喹啉基团、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-联苯基、2-萘基、乙基、环己基、苄基、1-呋喃基中的一种；X为氯，溴，碘中的一种；Y为可以为N原子，也可以为C原子；反应结束，对反应液进行过滤得到滤液，对滤液进行浓缩除去溶解溶液获得剩余物，对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，收集流出液，合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶解溶液，最后经真空干燥得到目标产物。本专利技术采用的制备方法，工艺过程简单，无需使用金属，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、绿色环保、产物易得等优点。作为本专利技术的进一步设置，所述N-(8-喹啉基)酰胺和卤化钠的摩尔比范围为1:1-1:1.2。作为本专利技术的进一步设置，所述氧化剂与酰胺的摩尔百分比为100～200%。本专利技术氧化剂与底物的摩尔百分比为100%时，氧化效果不够明显，产率降低过于明显；当氧化剂与底物的摩尔百分比为150％时，产率最高达到85%；当当氧化剂与底物的摩尔百分比大于150％时，产率没有明显提高。作为本专利技术的进一步设置，氧化剂采用过硫酸钾为最优方案。作为本专利技术的进一步设置，溶剂采用乙腈为最优方案。以过硫酸钾为氧化剂，乙腈为溶剂为例，本专利技术机理如下：卤化钠在过硫酸钾的作用下，生成卤素自由基X·（X=Cl,Br,I），卤素自由基选择性的进攻N-(8-喹啉基)酰胺的C5位，然后在过硫酸钾的作用下通过单电子转移和去质子化得到相应的喹啉卤化物。本专利技术方法可以直接合成目标产物，无需合成分离中间产物，产率最高可达到85％，大大简化了工艺工程，降低了能量消耗，具有高产率的优点；且反应过程中废弃溶液较少，也无需使用金属，也未排放出其它污染气体和液体，因此本专利技术减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点；此外，选用含有不同取代基的N-(8-喹啉基)酰胺反应，可以制备一系列卤代的喹啉衍生物，该方法具有一定的适应性。如此本专利技术补充了现阶段制备卤代的喹啉衍生物方法的空白，促进了卤代的喹啉衍生物的发展，为开发卤代的喹啉衍生物药物提供有力的保障。上述反应机理化学反应式如下：下面结合实施例对本专利技术作进一步描述。具体实施方式本专利技术提供一种酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化物的制备方法，包括以下步骤：以N-(8-喹啉基)酰胺和卤化钠为反应底物，两者的摩尔比范围为1:1～1:1.2；通过加入100～200mol％的过硫酸钾，二乙酸碘苯或三水合醋酸锰（Ⅲ）其中一种氧化剂，在乙腈，甲苯或1,4-二氧六环其中一种反应的溶剂中，于温度70℃～100℃的条件下反应12h～24h；其化学反应式如下：所述R1为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-联苯基、2-萘基、乙基、环己基、苄基、1-呋喃基中的一种；X为氯，溴，碘中的一种；Y可以为N原子，也可以为C原子；其中底物中的N-(8-喹啉基)酰胺中的喹啉基团还可以被萘或苯基代替，反应结束，经冷却，对反应液过滤获得滤液；对滤液进行旋蒸，除去溶剂获得剩余物。剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比为20:1配置的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪蒸馏去除溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。具体实施例一：将49.6毫克(0.2mmol)N-(8-喹啉基)苯甲酰胺，12.8毫克(0.22mmol)氯化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体30毫克。8-苯甲酰胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：以N‑(8‑喹啉基)酰胺和卤化钠为底物，其中底物中的N‑(8‑喹啉基)酰胺中的喹啉基团还可以被萘或苯基代替，在底物中加入氧化剂，在反应的溶剂中，于70‑100℃，常压下，搅拌反应12‑24小时；化学反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：以N-(8-喹啉基)酰胺和卤化钠为底物，其中底物中的N-(8-喹啉基)酰胺中的喹啉基团还可以被萘或苯基代替，在底物中加入氧化剂，在反应的溶剂中，于70-100℃，常压下，搅拌反应12-24小时；化学反应式如下：所述R1为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-联苯基、2-萘基、乙基、环己基、苄基、1-呋喃基中的一种；X为氯，溴，碘中的一种；Y为可以为N原子，也可以为C原子；反应结束，对反应液进行过滤得到滤液，对滤液进行浓缩除去溶解溶液获得剩余物，对剩余物进...

【专利技术属性】
技术研发人员：张小红，焦俊瑛，张兴国，邓辰亮，胡伯伦，
申请(专利权)人：温州大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33