一种二苯甲酮取代异喹啉化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种下式(I)所示异喹啉化合物：

Synthesis method of two phenyl ketone substituted isoquinoline compound

The present invention relates to a isoquinoline compound shown in the lower (I) formula:

【技术实现步骤摘要】
一种二苯甲酮取代异喹啉化合物的合成方法
本专利技术涉及一种含氮化合物的合成方法，特别地涉及一种二苯甲酮取代异喹啉化合物及其合成方法和中间体化合物，属于有机化合物合成

技术介绍
有机化学尤其是有机合成和药物化学中间体
中，异喹啉结构具有重要的作用和地位，是合成多种药物的的重要前体、片段和/或中间体。在目前已经上市的大量药物中，含有异喹啉骨架的药物通常具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗抑郁、抗炎等诸多药学活性，在临床治疗领域具有重要的地位和影响。也正是由于异喹啉类化合物的如此重要的作用，人们对其合成方法进行了大量的深入研究，力图为药物化合物的结构设计、合成等提供更多的选择性，从而丰富母体结构的多样性和可修饰性。通过大量的深入研究，目前已经开发出了诸多合成异喹啉类化合物的方法和路线，例如：CN104529896A公开了一种二芳基取代异喹啉化合物的合成方法，两种反应无在钯催化剂、含氮配体和促进剂存在下发生反应，反应式如下：CN102875465A中公开了一种7-溴异喹啉的合成方法，通过重氮化变溴方法，在非水溶剂中经过多步反应而得到7-溴异喹啉，具体反应过程如下：CN105859616A公开了一种多取代异喹啉衍生物的合成方法，该方法以异硫氰酸酯与二芳基碘盐为原料，在Cu化合物催化下，从而得到多取代异喹啉衍生物，其反应式如下：CN103483255A公开了一种氟代异喹啉化合物的合成方法，所述方法是在银类催化剂和碱性条件下，由炔与N-氟代双苯磺酰胺在无水有机溶剂反应而得到，反应式如下：如上所述，虽然现有技术中公开了制备异喹啉化合物的多种方法，但对于新型异喹啉化合物的合成方法仍存在继续研究和探索的必要，这也是目前该领域内的一个重要发展方向和关注焦点，也更是本专利技术得以完成的动力所在和基础所倚。
技术实现思路
本专利技术人在进行了大量的深入研究和付出了创造性劳动后，合成得到了一种新的异喹啉衍生物及其合成方法，以及合成该衍生物所需的新型中间体化合物。需要指出的是，本专利技术是在国家自然科学基金(项目编号：21572162)、浙江省自然科学基金(项目编号：LY14B020009和LY16B020012)和浙江省科技计划项目(项目编号：2016C31022)的资助下完成的，在此谨表示感谢。具体而言，本专利技术涉及如下几个方面。第一个方面，本专利技术涉及一种下式(I)所示异喹啉化合物：其中，R1-R3各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。下面，对上述取代基R1-R3的定义进行详细描述。所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等；所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。如上所述，因为异喹啉结构是药物化合物中的重要结构片段和单元，其本身便具有一定的药物活性，因此该化合物可以用作药物化合物的中间体，在药物化学领域可以通过进一步的后续反应而得到更多的药物化合物或中间化合物。第二个方面，本专利技术涉及所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：S1：室温下，将下式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液和下式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液，加入到NaH的乙二醇二甲醚溶液中，然后加热回流反应，经后处理而得到式(IV)化合物；S2：在溶剂中，于催化剂、含氮配体和酸性促进剂的存在下，所述式(IV)化合物与式(V)化合物进行反应，反应结束后经后处理，即得所述式(I)化合物，其中，R1-R3的定义同上所述。在本专利技术所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S1中，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比并没有特定的限定，例如可为1:0.5-1.5，例如可为1:0.5、1:1或1:1.5。在本专利技术所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S1中，式(II)化合物与NaH的摩尔比可为1:3-5，例如可为1:3、1:4或1:5。在本专利技术所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S1中，所述式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液是将每1g式(II)化合物加入到2-5ml乙二醇二甲醚中，充分混合均匀而得到的；所述式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液是将每1g式(III)化合物加入到1-3ml乙二醇二甲醚中，充分混合均匀而得到的；所述所述NaH的乙二醇二甲醚溶液是将每1gNaH加入到3-5ml乙二醇二甲醚中，充分混合均匀而得到的。在本专利技术所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S1中，反应时间为15-25小时，例如可为15小时、20小时或25小时。在本专利技术所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S1中，所述后处理为：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后加入为体系总体积1-2倍的去离子水，并使用乙醚充分萃取3-4次，将乙醚层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，将所得残留物用乙醇重结晶，从而得到所述式(IV)化合物。在本专利技术所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)中的任意一种，最优选为乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)。在本专利技术所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述含氮配体为下式L1-L4中的任意一种，所述含氮配体最优选为L1。在本专利技术所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述酸性促进剂为苯磺酸、甲烷磺酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸中的任意一种，最优选为对甲苯磺酸。在本专利技术所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述溶剂为水。其中，所述溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可选择合适的用量，这是其应具备的常规技术能力，在此不再进行详细描述。在本专利技术所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述式(IV)化合物与式(V)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。在本专利技术所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述式(IV)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.1，例如可为1:0.04、1:0.06、1:0.08或1:0.1。在本专利技术所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述式(IV)化合物与含氮配体的摩尔比为1:0.05-0.15，例如可为1:0.05、1:0.1或1:0.15。在本专利技术所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述式(IV)化合物与酸性促进剂的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。在本专利技术所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，反应温度为60-100℃，例如可为60℃、80℃或100℃。在本专利技术所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，反应时间为15-25小时，例如可为15小时、20小时或25小时。在本专利技术所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述后处理为：反应结束后，将反应体系冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式(I)所示异喹啉化合物：

【技术特征摘要】
1.一种下式(I)所示异喹啉化合物：其中，R1-R3各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。2.权利要求1的式(I)所示异喹啉化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：S1：室温下，将下式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液和下式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液，加入到NaH的乙二醇二甲醚溶液中，然后加热回流反应，经后处理而得到式(IV)化合物；S2：在溶剂中，于催化剂、含氮配体和酸性促进剂的存在下，所述式(IV)化合物与式(V)化合物进行反应，反应结束后经后处理，即得所述式(I)化合物，其中，R1-R3的定义同权利要求1中的定义。3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在步骤S2中，所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)中的任意一种，最优选为乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)。4.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈久喜，程天行，胡堃，朱蒋鹤，戚林军，于书玲，王晓东，
申请(专利权)人：温州大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33