一种电荷转换型纳米药物载体及其制备方法技术

本发明专利技术适用于医药技术领域，提供了一种电荷转换型纳米药物载体及其制备方法。所述电荷转换型纳米药物载体包括内核和外核，所述内核为载体主体，所述外核为对所述载体主体进行电荷转换的载体锁，所述内核与所述外核通过正负电荷作用结合；所述载体主体为带正电的靶向肽修饰的聚乙二醇‑疏水改性壳聚糖；所述载体锁为侧链修饰2,3‑二甲基马来酸的聚赖氨酸。本发明专利技术提供电荷转换型纳米药物载体具有双重电荷转换作用，这种电荷转换型纳米药物载体表面带负电荷，在弱酸环境下，载体锁被打开，载体电荷发生反转，由负电荷转换成正电荷，靶向肽泄露在胶束表面，开始起到靶向作用，克服血脑屏障。

Charge conversion type nano medicine carrier and preparation method thereof

The invention is applicable to the technical field of medicine, and provides a charge conversion type nano drug carrier and a preparation method thereof. The charge transfer type nano drug carrier includes inner and outer core, the core is the main carrier, the outer core is the carrier of the charge conversion on the carrier of the main lock, the core and the outer core through a combination of positive and negative charges; the carrier body is positively charged targeting peptide modified polyethylene glycol hydrophobically modified chitosan; the carrier lock for side chain modification 2,3 two methyl maleic acid poly lysine. The present invention provides a charge transfer type nano drug carrier with double charge transfer function, the charge transfer type nano drug carrier surface is negatively charged, in the weak acid environment, the carrier lock is opened, the charge carrier is reversed, conversion from negative charge into a positive charge, targeting peptide leakage in the micellar surface, beginning to target to overcome the effect of blood brain barrier.

【技术实现步骤摘要】
一种电荷转换型纳米药物载体及其制备方法
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种电荷转换型纳米药物载体及其制备方法。
技术介绍
纳米药物载体是一种具有纳米尺寸级别的包覆治疗性药物的输送系统，其可经过血液循环进入毛细血管，延长在血流中循环时间，还可透过内皮细胞间隙进入病灶，被细胞以胞饮的方式吸收，实现靶向用药，这有助于减少用药剂量，降低其副作用。纳米药物载体粒径较小，拥有较高的比表面，可以包埋疏水性药物，提高其溶解性，减少常规用药中助溶剂的副作用；能在机体中便利地运输，能实现多种药物与多种诊断和治疗方法的联合。纳米药物载体的这些优点为一些肿瘤疾病的治疗开辟了新的途径。一般药物载体在血液中循环过程中，若其带正电荷有利于在血液中循环；进入病灶后，带正电荷也有利于攻击病变细胞；并且对脑皮层有特异性识别。然而，现有的药物载体都未同时满足上述三个要点，所以目前的药物载体很难克服血脑屏障(BBB)。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种电荷转换型纳米药物载体及其制备方法，旨在利用电荷转换型纳米药物载体使药物可以在机体中便利地运输，便于攻击病变细胞，且对脑皮层特异性识别。本专利技术是这样实现的，一种电荷转换型纳米药物载体，所述电荷转换型纳米药物载体包括内核和外核，所述内核为载体主体，所述外核为对所述载体主体进行电荷转换的载体锁，所述内核与所述外核通过正负电荷作用结合；所述载体主体为带正电的靶向肽修饰的聚乙二醇-疏水改性壳聚糖；所述载体锁为侧链修饰2,3-二甲基马来酸的聚赖氨酸。本专利技术还提供了一种上述所述的电荷转换型纳米药物载体的制备方法，包括：载体主体制备步骤：将壳聚糖酰基化生成疏水壳聚糖，再接枝末端为炔基的聚乙二醇(PEG)，然后与末端为叠氮的靶向肽通过点击反应(Click反应)连接，获得带正电的靶向肽修饰的聚乙二醇-疏水改性壳聚糖；载体锁制备步骤：将聚(Nε-苄氧羰基赖氨酸)脱苄氧基露出氨基(-NH2)，再与2,3-二甲基马来酸酐反应，获得侧链修饰2,3-二甲基马来酸的聚赖氨酸；纳米药物颗粒载体制备步骤：使用透析法、逆向蒸发法或乳化溶剂蒸发法将所述靶向肽修饰的聚乙二醇-疏水改性壳聚糖制备成纳米内核，再通过正负电荷作用将侧链修饰2,3-二甲基马来酸的聚赖氨酸溶液与所述纳米内核包裹在一起，获得电荷转换型纳米药物载体。本专利技术还提供了一种电荷转换型纳米药物组合物，所述电荷转换型纳米药物组合物包括载药内核和外核，所述外核为对所述载药内核进行电荷转换的载体锁，所述载药内核与所述外核通过正负电荷作用结合；所述载药内核的载体为带正电的靶向肽修饰的聚乙二醇-疏水改性壳聚糖，所述药物为疏水性药物，负载在所述载体之中；所述载体锁为侧链修饰2,3-二甲基马来酸的聚赖氨酸。本专利技术还提供了一种上述所述的电荷转换型纳米药物组合物的制备方法，包括：载体主体制备步骤：将壳聚糖酰基化生成疏水壳聚糖，再接枝末端为炔基的聚乙二醇，然后与末端为叠氮的靶向肽通过Click反应连接，获得带正电的靶向肽修饰的聚乙二醇-疏水改性壳聚糖；载体锁制备步骤：将聚(Nε-苄氧羰基赖氨酸)脱苄氧基露出-NH2与2,3-二甲基马来酸酐反应，获得侧链修饰2,3-二甲基马来酸的聚赖氨酸；纳米药物组合物制备步骤：将所述靶向肽修饰的聚乙二醇-疏水改性壳聚糖和疏水性药物溶于有机溶剂中，通过透析法、逆向蒸发法或乳化溶剂蒸发法制备成载药纳米内核，再通过正负电荷作用将侧链修饰2,3-二甲基马来酸的聚赖氨酸溶液与所述纳米内核包裹在一起，获得电荷转换型纳米药物组合物。本专利技术与现有技术相比，有益效果在于：本专利技术实施例提供的电荷转换型纳米药物载体，包括由载体主体构成的内核和由载体锁构成的外核两层结构，并且通过所述载体锁对所述载体进行锁定。本专利技术实施例提供电荷转换型纳米药物载体具有双重电荷转换作用，这种电荷转换型纳米药物载体表面带负电荷，在弱酸环境下，载体锁被打开，载体电荷发生反转，由负电荷转换成正电荷，靶向肽泄露在胶束表面，开始起到靶向作用，克服血脑屏障。此外，载体带正电荷也有利于在血液中循环，进入病灶后，带正电荷也有利于攻击病变细胞，并且对脑皮层有特异性识别。本专利技术实施例提供的电荷转换型纳米药物载体，使药物可以在机体中便利地运输，实现了多种药物与多种诊断和治疗方法的联合，从而为一些肿瘤疾病开辟了新途径。本专利技术实施例提供的电荷转换型纳米药物组合物，由所述电荷转换型纳米药物载体和药物组成，所述药物包裹于所述电荷转换型纳米药物载体的内核之中，载体携带药物进行组织，在弱酸环境下，载体锁被打开，载体电荷发生反转，由负电荷转换成正电荷，靶向肽暴露在胶束表面，开始起到靶向作用。载体带正电荷也有利于在血液中循环，进入病灶后，带正电荷也有利于攻击病变细胞，并且对脑皮层有特异性识别。此外，进入病变细胞后，由于溶酶体的作用，pH变的更小，药物开始释放，从而开始发挥药效。附图说明图1为本专利技术第二实施例提供的peptide14-PEG-g-HC的合成路线图；图2为本专利技术第二实施例提供的D-PLL-DMMA的合成路线图。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本专利技术第一实施例提供了一种电荷转换型纳米药物载体，所述电荷转换型纳米药物载体包括内核和外核，所述内核为载体主体，所述外核为对所述载体主体进行电荷转换的载体锁，所述内核与所述外核通过正负电荷作用结合；所述载体主体为带正电的靶向肽修饰的聚乙二醇-疏水改性壳聚糖；所述载体锁为侧链修饰2,3-二甲基马来酸的聚赖氨酸。本专利技术第一实施例提供的一种电荷转换型纳米药物载体，包括由载体主体构成的内核和由载体锁构成的外核两层结构，并且通过所述载体锁对所述载体进行锁定。本专利技术实施例提供电荷转换型纳米药物载体具有双重电荷转换作用，这种电荷转换型纳米药物载体表面带负电荷，在弱酸环境下，载体锁被打开，载体电荷发生反转，由负电荷转换成正电荷，靶向肽泄露在胶束表面，开始起到靶向作用，克服血脑屏障。此外，载体带正电荷也有利于在血液中循环，进入病灶后，带正电荷也有利于攻击病变细胞，并且对脑皮层有特异性识别。具体地，所述载体主体由疏水改性壳聚糖、聚乙二醇及靶向肽连接形成；所述载体锁由引发剂引发L-赖氨酸酸酐(lys-NCA)进行活性开环聚合(ROP聚合)和接上2,3-二甲基马来酸酐(DMMA)而形成。所述改性壳聚糖为酰基壳聚糖，所述酰基包括己酰基、十二酰基或十八酰基，优选己酰基；所述酰基壳聚糖的酰化度是0.3～1，优选0.5，0.8或1。所述壳聚糖的分子量为5000～100000。具体地，所述聚乙二醇的分子量为2000～20000，优选2000，5000，10000，20000，更优选2000，5000。具体地，所述带正电的靶向肽修饰的聚乙二醇-疏水改性壳聚糖中改性壳聚糖、聚乙二醇及靶向肽的质量比为1:(0.02～0.2):(0.05～0.2)，优选1:0.1:0.05，1:0.05:0.05或1:0.2:0.1。具体地，所述载体主体与所述载体锁的质量比为0.1～1.4:1，优选0.1:1，0.5:1或1:1。所述载体主体与所述载体锁的质量比不同，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种电荷转换型纳米药物载体，其特征在于，所述电荷转换型纳米药物载体包括内核和外核，所述内核为载体主体，所述外核为对所述载体主体进行电荷转换的载体锁，所述内核与所述外核通过正负电荷作用结合；所述载体主体为带正电的靶向肽修饰的聚乙二醇‑疏水改性壳聚糖；所述载体锁为侧链修饰2,3‑二甲基马来酸的聚赖氨酸。

【技术特征摘要】
1.一种电荷转换型纳米药物载体，其特征在于，所述电荷转换型纳米药物载体包括内核和外核，所述内核为载体主体，所述外核为对所述载体主体进行电荷转换的载体锁，所述内核与所述外核通过正负电荷作用结合；所述载体主体为带正电的靶向肽修饰的聚乙二醇-疏水改性壳聚糖；所述载体锁为侧链修饰2,3-二甲基马来酸的聚赖氨酸。2.如权利要求1所述的电荷转换型纳米药物载体，其特征在于，所述改性壳聚糖为酰基壳聚糖，所述酰基包括己酰基、十二酰基或十八酰基，所述酰基壳聚糖的酰化度是0.3～1。3.如权利要求1所述的电荷转换型纳米药物载体，其特征在于，所述壳聚糖的分子量为5000～100000。4.如权利要求1所述的电荷转换型纳米药物载体，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量为2000-20000。5.如权利要求1所述的电荷转换型纳米药物载体，其特征在于，所述载体主体与所述载体锁的质量比为(0.1～1.4):1。6.如权利要求1所述的电荷转换型纳米药物载体，其特征在于，所述靶向肽14为H-THAPMTSPVTP-NH2，H-pwvpswm...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈仕国，严瑶瑶，刘斌，
申请(专利权)人：深圳大学，
类型：发明
国别省市：广东,44