不溶于丙酮的含量低的酯化纤维素醚制造技术

技术编号:15340232 阅读:73 留言:0更新日期:2017-05-16 23:31
酯化纤维素醚,具有i)脂肪族单价酰基或式‑C(O)‑R‑COOA基团或者脂肪族单价酰基与式‑C(O)‑R‑COOA基团的组合作为酯基,其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子,并且ii)当所述酯化纤维素醚以12.5重量份酯化纤维素醚与87.5重量份丙酮的混合物形式存在于21℃下时,不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的含量不超过0.85重量%,所述不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的重量百分比以所述酯化纤维素醚的总重量计,其中iii)不超过14%的所述不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子具有超过90微米的粒度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】不溶于丙酮的含量低的酯化纤维素醚
本专利技术涉及不溶于丙酮的含量低的酯化纤维素醚,和活性成分于这类酯化纤维素醚中的固体分散体,以及包含这类酯化纤维素醚的液体组合物、包衣剂型和胶囊、以及酯化纤维素醚的制造方法。
技术介绍
纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在本领域中是众所周知的。各种已知的酯化纤维素醚都适用作用于药物剂型的肠溶性聚合物,例如羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)。肠溶性聚合物是对在胃的酸性环境中溶解具有抵抗性的那些聚合物。包覆有这类聚合物的剂型避免了药物在酸性环境中失活或降解或者防止了药物对胃的刺激。第4,365,060号美国专利披露了据称具有极佳肠溶性能的肠溶性胶囊。肠溶性胶囊用纤维素醚的酯成型,所述纤维素醚用酸性丁二酰基和脂肪族单价酰基酯化。建议用于酯化的纤维素醚具有约5000到200,000范围内的分子量以获得足够塑性。国际专利申请WO2014/031422披露了羟烷基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯,其重量平均分子量Mw为80,000道尔顿到350,000道尔顿,并且于丙酮中的1.5重量%溶液具有低浊度。低浊度是透明膜或涂料所期望的。国际专利申请案WO2005/115330、WO2011/159626、WO2013/154607和WO2014/031422涉及HPMCAS改良水难溶性药物的溶解度的用途。大量当前已知的药物在水中的溶解度低,因此需要复杂的技术来制备剂型。一种方法包括将这类药物与HPMCAS一起溶解在丙酮中并且喷雾干燥所述溶液。HPMCAS旨在降低药物的结晶度,从而使药物溶解所需的活化能降到最低,以及在药物分子周围建立亲水性条件,从而改良药物自身的溶解度以提高其生物可用性,即,它被个体摄入后的活体内吸收。然而,喷雾干燥药物和酯化纤维素醚(如HPMCAS)于丙酮中的溶液是一项复杂的操作。喷雾系统不最优化地作业会在很大程度上增加喷雾干燥操作的成本。当喷雾嘴被部分堵塞时,喷雾效率降低。众所周知,可能导致堵塞的因素是材料在喷雾嘴内部和小孔外边缘上粒子聚结和累积。为了减少喷雾嘴堵塞,长久以来已知的做法是提供在喷雾系统的吸入管线或压力管线中含有粗滤器的喷雾系统,如第2,099,502号美国专利中所披露。同样已知含有内置式粗滤器的喷雾嘴。但是,需要对粗滤器进行常规清洗以确保喷雾系统在较长时间内恰当操作。鉴于喷雾干燥药物和酯化纤维素醚的溶液(如药物和HPMCAS于丙酮中)的复杂性,长久以来,人们一直都渴望找到一种方式来减少用于喷雾干燥应用的溶剂体系中的不溶性纤维素醚粒子,举例来说当使用丙酮作为溶剂时,例如通过减少或防止酯化纤维素醚粒子在溶剂体系中聚结或结块。
技术实现思路
意外发现,当在脂肪族羧酸作为稀释剂存在下,用脂肪族单羧酸酐和/或二羧酸酐酯化纤维素醚时,当任选地稀释所得反应产物混合物,过滤经过任选地稀释的反应产物混合物并且从经过过滤的反应产物混合物中沉淀出酯化纤维素醚时,可以产生一种新的酯化纤维素醚,其中不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的量非常低。因此,本专利技术的一个方面是一种酯化纤维素醚,它具有i)脂肪族单价酰基或式-C(O)-R-COOA基团或者脂肪族单价酰基与式-C(O)-R-COOA基团的组合作为酯基,其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子,并且ii)当酯化纤维素醚以12.5重量份酯化纤维素醚与87.5重量份丙酮的混合物形式存在于21℃下时,不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的含量不超过0.85重量%,不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的重量百分比以酯化纤维素醚的总重量计,其中iii)不超过14%的不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子具有超过90微米的粒度,所述百分比以不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的总数计。本专利技术的另一个方面是一种用于制造酯化纤维素醚的方法,所述方法包含以下步骤:I.在脂肪族羧酸存在下,用脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合酯化纤维素醚,产生包含酯化纤维素醚和脂肪族羧酸的反应产物混合物,II.任选地稀释在步骤I中获得的反应产物混合物,III.过滤所述经过任选地稀释的反应产物混合物,以及IV.通过使经过过滤的反应产物混合物与水接触,从经过过滤的反应产物混合物中沉淀出酯化纤维素醚。本专利技术的另一个方面是一种组合物,它包含液体稀释剂和至少一种如上文所述的酯化纤维素醚。本专利技术的另一个方面是一种固体分散体,它包含至少一种活性成分于至少一种如上文所述的酯化纤维素醚中。本专利技术的另一个方面是一种剂型,它包覆有如上文所述的酯化纤维素醚。本专利技术的另一个方面是一种胶囊壳,它包含如上文所述的酯化纤维素醚。附图说明图1是通过在乙酸钠和乙酸存在下用乙酸酐和丁二酸酐酯化羟丙基甲基纤维素并且随后用乙酸稀释获得的两种反应产物混合物的照相图示。图1的1A部分表示过滤前的经过稀释的反应产物混合物。图1的1B部分表示过滤后的经过稀释的反应产物混合物的照片。具体实施方式酯化纤维素醚的纤维素主链具有β-1,4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元,在本专利技术的上下文中称为脱水葡萄糖单元。酯化纤维素醚优选地是酯化烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。这意味着在本专利技术的酯化纤维素醚中,脱水葡萄糖单元的至少一部分羟基被烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是优选的。通常在酯化纤维素醚中存在一种或两种类别的羟基烷氧基。优选地,存在单一种类的羟基烷氧基,更优选地羟基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是优选的。以上所定义的酯化纤维素醚的说明性实例是酯化烷基纤维素,如酯化甲基纤维素、乙基纤维素以及丙基纤维素;酯化羟烷基纤维素,如酯化羟乙基纤维素、羟丙基纤维素以及羟丁基纤维素;以及酯化羟烷基烷基纤维素,如酯化羟乙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素以及羟丁基乙基纤维素;以及具有两个或更多个羟烷基的物质,如酯化羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地,酯化纤维素醚是酯化羟烷基甲基纤维素,如羟丙基甲基纤维素。脱水葡萄糖单元的羟基被羟基烷氧基取代的程度由羟基烷氧基的摩尔取代度MS(羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)是酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基的摩尔平均数。应了解,在羟基烷基化反应期间,键结到纤维素主链的羟基烷氧基中的羟基可以进一步通过烷基化试剂(例如甲基化试剂)和/或羟基烷基化试剂醚化。对于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟烷基化醚化反应产生侧链,其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价键结,每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。因此,在MS(羟基烷氧基)的情况下提到羟基烷氧基,术语“羟基烷氧基”必须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元,其包含单一羟基烷氧基或如上所述的侧链,其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键结而彼此共价键结。在此定义内,羟基烷氧基取代基的端羟基是否被进一步烷基化(例如甲基化)不重要;测定MS(羟基烷氧基)时包括烷基化的和非烷基化的羟基烷氧基取代基。本专利技术的酯化纤维素醚的羟基烷氧基摩尔取代度一般在0.05到1.00的范围内,优选在0.08到0.90、更优选0.12到0.70、最优选0.15到0.60并且尤其是0.20到0本文档来自技高网
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不溶于丙酮的含量低的酯化纤维素醚

【技术保护点】
一种酯化纤维素醚,具有ii)脂肪族单价酰基或式‑C(O)‑R‑COOA基团或者脂肪族单价酰基与式‑C(O)‑R‑COOA基团的组合作为酯基,其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子,并且ii)当所述酯化纤维素醚以12.5重量份酯化纤维素醚与87.5重量份丙酮的混合物形式存在于21℃下时,不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的含量不超过0.85重量%,所述不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的重量百分比以所述酯化纤维素醚的总重量计,其中iii)不超过14%的所述不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子具有超过90微米的粒度,所述百分比以不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的总数计。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.27 US 62/0424101.一种酯化纤维素醚,具有ii)脂肪族单价酰基或式-C(O)-R-COOA基团或者脂肪族单价酰基与式-C(O)-R-COOA基团的组合作为酯基,其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子,并且ii)当所述酯化纤维素醚以12.5重量份酯化纤维素醚与87.5重量份丙酮的混合物形式存在于21℃下时,不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的含量不超过0.85重量%,所述不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的重量百分比以所述酯化纤维素醚的总重量计,其中iii)不超过14%的所述不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子具有超过90微米的粒度,所述百分比以不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的总数计。2.根据权利要求1所述的酯化纤维素醚,以所述酯化纤维素醚的总重量计,具有不超过0.50重量%的含量的不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子。3.根据权利要求1或2所述的酯化纤维素醚,其中不超过10%的所述不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子具有超过90微米的粒度,所述百分比以不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的总数计。4.根据权利要求1到3中任一项所述的酯化纤维素醚,其中所述脂肪族单价酰基是乙酰基、丙酰基或丁酰基并且所述式-C(O)-R-COOA基团是-C(O)-CH2-CH2-COOA、-C(O)-CH=CH-COOA或-C(O)-C6H4-COOA。5.根据权利要求1到4中任一项所述的酯化纤维素醚,其为羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯。6.一种用于制造酯化纤维素醚的方法,包含以下步骤:I.在脂肪族羧酸存在下,用脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合酯化纤维素醚,产生包含酯化纤维素醚和所述脂肪族羧酸的反应产物混合物,II.任选地稀释在步骤I中获得的所述反应产物混合物,III.过滤所述...

【专利技术属性】
技术研发人员:O·彼得曼M·克纳尔M·斯皮尔
申请(专利权)人:陶氏环球技术有限责任公司
类型:发明
国别省市:美国,US

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