作为酪蛋白激酶1δ/ε抑制剂的咪唑并哒嗪衍生物制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的化合物及其药用盐。所述式(I)的化合物抑制蛋白激酶活性，由此使得它们可用作抗癌剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为酪蛋白激酶1δ/ε抑制剂的咪唑并哒嗪衍生物相关申请的交叉参照本申请依据35U.S.C.§119(e)而要求2014年6月19日提交的美国临时专利申请62/014,218的优先权，将其全部内容并入本申请。
本专利技术涉及用作蛋白激酶抑制剂的新的取代的二环吡唑。本专利技术还涉及使用该化合物治疗增殖性疾病及其它类型疾病的方法以及包含该化合物的药物组合物。
技术介绍
本专利技术涉及抑制蛋白激酶的取代的二环吡唑化合物、包含蛋白激酶抑制化合物的组合物以及使用蛋白激酶抑制剂治疗疾病的方法，所述疾病的特征在于蛋白激酶的过表达或上调。通过影响磷酰基从核苷三磷酸转移至参与信号传导途径的蛋白受体，蛋白激酶介导胞内信号转导。有许多激酶和途径，通过它们，胞外及其它刺激源引起细胞内部出现各种细胞应答。胞外刺激可以影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调控有关的一种或多种细胞应答。许多疾病与蛋白激酶介导的事件所引发的异常的细胞应答有关。这些疾病包括自身免疫疾病、炎性疾病、神经学疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病或激素相关的疾病。因此，为了发现有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂，人们已经在医药化学中进行了相当程度的努力。丝氨酸/苏氨酸激酶是一类蛋白激酶，其是未来的小分子抑制剂中最有前途的药物靶标之一。抑制丝氨酸/苏氨酸激酶可能与癌症、糖尿病和各种炎性病症的治疗具有相关性。作为Bcr/Abl蛋白激酶抑制剂的的成功研发，已经为蛋白激酶是潜在癌症治疗的有效药物靶标提供了进一步的证据。酪蛋白激酶1(CK1)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族。在哺乳动物中，这种酶存在七种同工酶(isozymic)形式：α、β、γ1、γ2、γ3、δ和ε。通过磷酸化各种底物蛋白，这些同工型能够使蛋白的功能激活、失活、稳定或不稳定，调节各种类型的不同有机体的功能。例如，肿瘤抑制因子p53和癌基因mdm2，它们两个都是控制异常细胞生长的重要蛋白，是酪蛋白激酶1的底物。哺乳动物酪蛋白激酶1δ和酪蛋白激酶1ε是各种细胞生长和存活过程的关键调节剂，包括Wnt信号传导、DNA修复和昼夜节律。它们具有与其它同工型相似的激酶域。然而，其N端和C端域与其它同工型中的那些不同。C端域具有多个自磷酸化位点，并且认为它们与自溶酶活性的调控有关。酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε将p53磷酸化，导致p53和mdm2之间相互作用方面的后续变化。还已知的是，酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ与形成纺缍体(在细胞分裂期间作为中心体)相关的调节蛋白有关，而且酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε与TRAIL(肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡诱发因素)和Fas介导的细胞凋亡有关。进一步报道说，非选择性的酪蛋白激酶1抑制化合物IC261抑制酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ，其使体外和体内胰腺肿瘤细胞生长减少(Brockschmidt等人，Gut,57(6):799-806(2008))。由此预期抑制酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε功能的药物将在研发和疾病(尤其是癌症)中广泛地产生重要的表型和治疗作用。本专利技术涉及一类新的取代的二环吡唑，发现它们可有效地抑制酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε。提供这些新的化合物用作药物，所述药物具有合乎需要的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值，这些对它们的可药用性而言是重要的。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)-(VII)的取代的二环吡唑化合物，或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，它们抑制蛋白激酶，尤其是蛋白激酶CK1，以用于治疗癌症。本专利技术还提供了制备本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。本专利技术还提供了药物组合物，其包含药用载体和至少一种本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。本专利技术还提供了抑制蛋白激酶CK1活性的方法，所述方法包括对需要所述治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。本专利技术还提供了治疗癌症的方法，所述方法包括对需要所述治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。本专利技术还提供了用于治疗的本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。本专利技术还提供了本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗人类患者的癌症，尤其是能接受通过抑制CK1酶来治疗的癌症。本专利技术的这些及其它特征将随着本公开内容的继续以扩展形式阐述。具体实施方式本专利技术提供了用作治疗剂的新的取代的吡唑化合物、使用所述新化合物的药物组合物以及使用所述化合物的方法。本专利技术公开了式(I)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中：X1选自O和NR6；条件是当X是NR6时，R5和R6连同它们分别连接的氮原子和相邻碳原子一起形成包含碳原子和0至3个选自N、NR8、O、S的额外的杂原子且被1-5个R10取代的杂环；R1选自C1-4烷基(任选被F、Cl、Br、OH、CN和NRaRa取代)、被0-5个R11取代的-(CRdRd)r-碳环基，以及包含碳原子和1至4个选自N、NR9、O、S的杂原子且被0-5个R11取代的-(CRdRd)r-杂环基；R2选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br、CN、芳基和杂芳基；R3选自H和C1-4烷基；R4选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br和CN；R5选自H、被0-4个Re取代的C1-4烷基、被0-4个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基，以及包含碳原子和1至3个选自N、O、S的杂原子且被0-4个Re取代的-(CH2)r-杂环基；R7是被0-3个Re取代的芳基；R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、被0-3个Re取代的-(CH2)rC(＝O)-C1-4烷基、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、被0-3个Re取代的(CH2)r-碳环基，以及被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；R9选自H、-C(＝O)Rb，被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；R10选自H、被0-3个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、S(O)pRc、被0-3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基，以及被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；R11在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-OR本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药用盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.19 US 62/014,2181.式(I)的化合物或其药用盐：其中：X1选自O和NR6；条件是当X是NR6时，R5和R6连同它们分别连接的氮原子和相邻碳原子一起形成包含碳原子和0至3个选自N、NR8、O、S的额外的杂原子且被1-5个R10取代的杂环；R1选自C1-4烷基(任选被F、Cl、Br、OH、CN和NRaRa取代)、被0-5个R11取代的-(CRdRd)r-碳环基，以及包含碳原子和1至4个选自N、NR9、O、S的杂原子且被0-5个R11取代的-(CRdRd)r-杂环基；R2选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br、CN、芳基和杂芳基；R3选自H和C1-4烷基；R4选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br和CN；R5选自H、被0-4个Re取代的C1-4烷基、被0-4个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基，以及包含碳原子和1至3个选自N、O、S的杂原子且被0-4个Re取代的-(CH2)r-杂环基；R7是被0-3个Re取代的芳基；R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、被0-3个Re取代的-(CH2)rC(＝O)-C1-4烷基、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、被0-3个Re取代的(CH2)r-碳环基，以及被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；R9选自H、-C(＝O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；R10选自H、被0-3个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、S(O)pRc、被0-3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基，以及被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；R11在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的杂环基；Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出现时独立地选自H、F、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf连同它们都连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；p在每次出现时独立地选自0、1和2；且r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。2.权利要求1的化合物或其药用盐，其具有式(II)：其中：R1选自芳基、环烷基，以及选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡喃基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊基、苯并二氧杂环己基、1,5-二氮杂萘基、咪唑并吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的杂环基，它们各自被0-4个R11取代；R2选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br、CN、芳基和杂芳基；R3选自H和C1-4烷基；R4选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br和CN；Re′选自F、Cl、Br，以及被0-5个Rf取代的C1-6烷基；R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、被0-3个Re取代的C3-6碳环基，以及被0-3个Re取代的杂环基；和R11在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基。3.权利要求1的化合物或其药用盐，其具有式(III)：其中：R1选自----代表任选键；R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、被0-3个Re取代的C3-6碳环基，以及被0-3个Re取代的杂环基；R9在每次出现时独立地选自H、-C(＝O)Rb，以及被0-5个Re取代的C1-6烷基；R11在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、-ORb、-C(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-(CH2)rC(＝O)ORb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的杂环基；Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH，以及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出现时独立地选自H、F、C1-5烷基和苯基，或Rf和Rf连同它们都连接的氮原子一起形成杂环；和m在每次出现时独立地选自0、1和2。4.权利要求3的化合物或其药用盐，其中：R1选自R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的-C(＝O)C1-4烷基、被0-3个Re取代的-C(＝O)-芳基、被0-3个Re取代的-C(＝O)-杂芳基、-C(＝O)CH2CN、C3-6环烷基、被0-3个Re取代的杂环基、被0-3个Re取代的-C(＝O)OC1-4烷基、被0-3个Re取代的S(O)2-C1-4烷基、被0-3个Re取代的S(O)2-C3-6环烷基、被0-3个Re取代的S(O)2-(CH2)r-芳基、被0-3个Re取代的S(O)2-杂芳基、被0-3个Re取代的C(＝O)NHC1-4烷基、被0-3个Re取代的C(＝O)NHC3-6环烷基、C(＝O)NH-金刚烷基、被0-3个Re取代的C(＝O)NH-芳基，以及被0-3个Re取代的C(＝O)NH-杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·维拉帕蒂，S·库玛拉威尔，A·M·S·S·卡鲁皮亚，S·H·马赫什瓦拉帕，C·R·拉查里迪，M·D·威特曼，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US