取代的四氢吡啶并噻吩并嘧啶制造技术

本发明专利技术涉及本文所描述和定义的通式(I)的取代的四氢吡啶并噻吩并嘧啶化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、含有所述化合物的药物组合物和联用药，以及所述化合物作为唯一药剂，或与其它活性组分联用，用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途，尤其用于治疗高增殖的和/或血管生成病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的四氢吡啶并噻吩并嘧啶本专利技术涉及本文所描述和定义的通式(I)的取代的四氢吡啶并噻吩并嘧啶化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、含有所述化合物的药物组合物和联用药，以及所述化合物作为唯一药剂，或与其它活性组分联用，用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途，尤其用于治疗高增殖的和/或血管生成病症。专利技术背景本专利技术涉及抑制MKNK1激酶(亦称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk1)和/或MKNK2激酶(亦称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化合物。人类MKNK通过可变剪接由两种基因(基因符号∶MKNK1和MKNK2)编码的一组四种蛋白。b-型缺乏位于C-末端的MAP激酶结合域。MKNK1和MKNK2的催化域非常类似，在子域VII中含有独特的DFD(Asp-Phe-Asp)基序，它在其它蛋白激酶中通常是DFG(Asp-Phe-Gly)，并且建议改变ATP结合[Jauch等人，Structure13,1559-1568,2005和Jauch等人，EMBOJ25,4020-4032,2006]。MKNK1a与ERK和p38MAP激酶结合并且被其活化，而不是被JNK1活化。MKNK2a与ERK结合，并且只被ERK活化。MKNK1b在所有条件下的活性都很低，并且MKNK2b具有与ERK或p38MAP激酶无关的基础活性[BuxadeM等人，FrontiersinBioscience5359-5374，2008年5月1日]。已经证明，MKNK磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、核内异质RNA-结合蛋白A1(hnRNPA1)、多聚嘧啶串结合蛋白(polypyrimidine-tractbindingprotein)相关的剪接因子(PSF)、胞质的磷脂酶A2(cPLA2)和Sprouty2(hSPRY2)[BuxadeM等人，FrontiersinBioscience5359-5374，2008年5月1日]。如KO小鼠研究所示，eIF4E在许多癌症中是扩增的癌基因，并且只被MKNK蛋白磷酸化[Konicek等人，CellCycle7:16,2466-2471,2008;Ueda等人，MolCellBiol24,6539-6549,2004]。在使细胞mRNA转译的过程中，eIF4E具有关键作用。eIF4E在细胞mRNA的5'端结合7-甲基鸟苷帽子，并且将它们传递到核糖体中，作为eIF4F复合物的一部分，其中还含有eIF4G和eIF4A。尽管所有帽状的mRNA的转译需要eIF4E，但mRNA的库特别依赖于eIF4E在转译时提高的活性。这些所谓的“弱mRNA”通常转译的效率更低，这是由于它们的5'UTR域很长并且是复合体，并且它们编码在恶性肿瘤的所有方面起到显著作用的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、存活素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙酰肝素酶，等等。在许多人类癌症中，eIF4E的表达和功能提高，并且直接与疾病进程相关[Konicek等人，CellCycle7:16,2466-2471,2008]。MKNK1和MKNK2是已知在Ser209处磷酸化eIF4E的唯一激酶。总的转译率不受eIF4E磷酸化的影响，但已经表明，eIF4E磷酸化有助于多核糖体形成(即，单一mRNA上的多核糖体)，最终能够更有效地使“弱mRNA”转译[BuxadeM等人，FrontiersinBioscience5359-5374，2008年5月1日]。或者，eIF4E被MKNK蛋白磷酸化，可以促进eIF4E从5'帽子中释放，使得48S复合体可以沿着“弱mRNA”移动，以便定位起始密码子[BlagdenSP和WillisAE,NatRevClinOncol.8(5):280-91,2011]。相应地，eIF4E磷酸化的提高，预示了非小细胞肺癌患者的预后差[Yoshizawa等人，ClinCancerRes.16(1):240-8,2010]。其它数据指向MKNK1在致癌性方面的功能性作用，正如结构性活性MKNK1的超表达(而不是激酶死亡的MKNK1的超表达)，可在小鼠胚胎纤维母细胞中促进肿瘤形成[ChrestensenC.A.等人，GenesCells12,1133-1140,2007]。此外，在乳腺癌中，MKNK蛋白的磷酸化和活性提高与HER2的超表达有关[Chrestensen,C.A.等人，J.Biol.Chem.282,4243-4252,2007]。在使用Eμ-Myc转基因造血干细胞产生肿瘤的小鼠模型中，结构性活性(而不是激酶死亡)的MKNK1还促进肿瘤生长。当对于携带S209D突变的eIF4E进行分析时，得到类似的结果。S209D突变模仿了在MKNK1磷酸化位点的磷酸化。与此相反，eIF4E的非可磷酸化形式使肿瘤生长减弱[WendelHG等人，GenesDev.21(24):3232-7,2007]。阻碍eIF4E磷酸化的选择性的MKNK抑制剂，诱导细胞程序死亡、抑制增殖以及癌细胞的体外软琼脂生长。这种抑制剂还抑制实验性的B16黑素瘤肺转移病变和皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长，同时不影响体重[Konicek等人，CancerRes.71(5):1849-57,2011]。通过免疫组织化学来筛选一组胰腺导管腺癌患者，表明eIF4E磷酸化与疾病分级、早期发病和预后更差有关。另外，基于临床前的体外发现，表明MNK/eIF4E途径代表了经受化学治疗(例如，吉西他滨)的胰腺导管腺癌细胞所使用的逃生途径[AdessoL等人，Oncogene.2012年7月16日]。此外，人们观察到，在多发性骨髓瘤细胞系和借助于MKNK依赖性机理的原始样本中，雷帕霉素活化MKNK1激酶活性。药理学抑制MKNK活性或MKNK1的遗传沉默，能够防止rapalog诱导的c-mycIRES活性的上调。不过，单独使用的雷帕霉素对myc蛋白表达的作用很小，但当与MKNK抑制剂联用时，myc蛋白表达消除。对于与mTOR抑制剂的联合治疗，这些数据提供了治疗性地靶向MKNK激酶的基本原理[ShiY等人，Oncogene.2012年2月27日]。总之，eIF4E通过MKNK蛋白活性的磷酸化，可以促进细胞增殖和存活，是恶变的关健。抑制MKNK活性可以提供易控制的癌症治疗方法。此外，已经发现，MKNK1是外分泌胰汁所需要的腺泡细胞特异性激酶[CendrowskiJ,Sánchez-ArévaloLoboVJ,SendlerM等人，Gut;PublishedOnlineFirst:2014年7月18日;doi:10.1136/gutjnl-2013-306068]。WO2009/33581(A1)公开了四氢吡啶并噻吩并[2,3-d]-嘧啶衍生物作为作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂。WO2010/023181(A1)、WO2011/104334(A1)、WO2011/104337(A1)、WO2011/104338(A1)和WO2011/104340(A1)(BoehringerIngelheim)涉及噻吩并嘧啶-4-胺，用于预防和/或治疗可被Mnk1和/或Mnk2的激酶活性的抑制作用影响的疾病。US2010/12本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物∶

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.26 EP 14169842.3;2014.10.28 EP 14190622.21.通式(I)的化合物∶其中∶A代表选自下列的基团∶其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；R1代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R4；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R3基团取代；X代表键或选自下列的二价基团∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R4a)-、-N(R4a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R4a)-、-N(R4a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR4a)-、-C(=O)-、-N(R4a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R4a)-、-N(R4a)-C(=O)-、-N(R4b)-C(=O)-N(R4a)-、-O-C(=O)-N(R4a)-、-N(R4a)-C(=O)-O-；R2代表氢原子或卤素原子，或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-、(3至10元杂环烷基)-O-、-N(R4a)R4b、-SR4a、-SCF3和-SF5；R3代表卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R5-O-、-C(=O)-R5、-C(=O)-O-R5、-O-C(=O)-R5、-N(R5a)-C(=O)-R5b、-N(R5a)-C(=O)-NR5bR5c、-NR5aR5b、-C(=O)-NR5aR5b、R5-S-、R5-S(=O)-、R5-S(=O)2-、-N(R5a)-S(=O)-R5b、-S(=O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-NR5aR5b、-S(=O)(=NR5a)R5b和-N=S(=O)(R5a)R5b；R4a代表氢原子或C1-C6-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R6基团取代；R4b代表氢原子或C1-C6-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R6基团取代；R4代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R6基团取代；或N(R4a)R4一起代表3至10元杂环烷基-基团，所述基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R6基团取代；R5a、R5b、R5c相同或不同，并且独立地选自R5；R5代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；R6代表卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R5-O-、-C(=O)-R5、-C(=O)-O-R5、-O-C(=O)-R5、-N(R5a)-C(=O)-R5b、-N(R5a)-C(=O)-NR5bR5c、-NR5aR5b、-C(=O)-NR5aR5b、R5-S-、R5-S(=O)-、R5-S(=O)2-、-N(R5a)-S(=O)-R5b、-S(=O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-NR5aR5b、-S(=O)(=NR5a)R5b和-N=S(=O)(R5a)R5b；p代表整数0、1、2或3；q代表整数0、1、2或3；或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。2.按照权利要求1的化合物，其中，A代表选自下列的基团∶其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点。3.按照权利要求1或2的化合物，其中，R1代表氢原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R4；其中，所述C1-C6-烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R3基团取代。4.按照权利要求1至3的任一项的化合物，其中，X代表键或选自下列的二价基团∶-S(=O)2-、-C(=O)-、-N(R4a)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-N(R4a)-。5.按照权利要求1至4的任一项的化合物，其中，R2代表氢原子或卤素原子，或选自下列的基团∶C1-C3-烷氧基-、-SR4a。6.按照权利要求1至5的任一项的化合物，其中，R2代表甲氧基-。7.按照权利要求1至6的任一项的化合物，其中，R4代表选自C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-和杂芳基-的基团；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-和杂芳基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R6基团取代。8.按照权利要求1至6的任一项的化合物，其中，N(R4a)R4一起代表3至10元杂环烷基-，所述基团任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R6基团取代。9.按照权利要求1的化合物，其中A代表选自下列的基团∶其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；R1代表选自下列的基团∶-C(=O)-R4、-C(=O)-O-R4、-C(=O)-N(R4a)-R4、-S(=O)2-R4、-CH2-N(R4a)-R4；R2代表-O-CH3或-S-CH3；R4a代表甲基；R4代表选自C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-和杂芳基-的基团；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-和杂芳基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R6基团取代；和R6代表氟原子或选自下列的基团∶甲基-、H3C-S(=O)2-。10.按照权利要求1的化合物，选自：N-[6-(甲硫基)-1H-吲唑-5-基]-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，4-{[6-(甲硫基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁基酯，4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁基酯，4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁基酯，4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁基酯，4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁基酯，4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁基酯，N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，1-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基}-4-(甲磺酰基)丁-1-酮，N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，N-[6-(甲硫基)-1H-吲唑-5-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，N,N-二甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酰胺，N,N-二甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酰胺，4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N,N-二甲基-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酰胺，4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N,N-二甲基-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酰胺，N,N-二甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酰胺，6-[(7-异丁酰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，1-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基]-2-甲基丙-1-酮，2-甲基-1-[4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基]丙-1-酮，2-甲基-1-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基]丙-1-酮，1-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基}-2-甲基丙-1-酮，7-(甲磺酰基)-N-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，吗啉-4-基[4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基]甲酮，4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁基酯，N-(6-氯-1H-吲唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-N,N-二甲基-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酰胺，N-(6-溴-1H-吲唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)氨基]-N,N-二甲基-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酰胺，N,N-二甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酰胺，6-[(7-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基}甲酮，[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基][4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基]甲酮，[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基][4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基]甲酮，[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基][4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基]甲酮，7-(甲磺酰基)-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-7-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，N-(1H-吲唑-5-基)-7-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，6-{[7-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，7-(甲磺酰基)-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，6-{[7-(吗啉-4-基羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基}(吗啉-4-基)甲酮，[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基](吗啉-4-基)甲酮，吗啉-4-基[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基]甲酮，N-(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，N,N-二甲基-4-{[6-(甲硫基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酰胺，[4-{[6-(甲硫基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基](吗啉-4-基)甲酮，N-[6-(甲硫基)-1H-吲唑-5-基]-7-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，N-(6-氯-1H-吲唑-5-基)-7-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，N-(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-7-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，{4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基}(吗啉-4-基)甲酮，{4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基}(吗啉-4-基)甲酮，{4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基}(吗啉-4-基)甲酮，3,3,3-三氟-1-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基}丙-1-酮，1-{4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基}-2-甲基丙-1-酮，1-{4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基}-2-甲基丙-1-酮，1-{4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,8-二氢吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基}-2-甲基丙-1-酮，[(2R,6S)-2,6-二甲基吗...

【专利技术属性】
技术研发人员：U克拉尔，A吉泽，G凯特绍，K艾斯，D聚尔兹勒，P利瑙，K彼得森，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE