苯并噻二唑胺制造技术

本发明专利技术涉及本文所描述和定义的通式(I)的取代的苯并噻二唑胺、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、含有所述化合物的药物组合物和联用药，以及所述化合物作为唯一药剂，或与其它活性组分联用，用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途，尤其用于治疗高增殖的和/或血管生成病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并噻二唑胺本专利技术涉及本文所描述和定义的通式(I)的取代的苯并噻二唑胺化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、含有所述化合物的药物组合物和联用药，以及所述化合物作为唯一药剂，或与其它活性组分联用，用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途，尤其用于治疗高增殖的和/或血管生成病症。本专利技术的背景本专利技术涉及抑制MKNK1激酶(亦称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk1)和/或MKNK2激酶(亦称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化合物。人类MKNK通过可变剪接由两种基因(基因符号∶MKNK1和MKNK2)编码的四种蛋白组成。b-型缺乏位于C-末端的MAP激酶结合域。MKNK1和MKNK2的催化域非常类似，在子域VII中含有独特的DFD(Asp-Phe-Asp)基序，它在其它蛋白激酶中通常是DFG(Asp-Phe-Gly)，并且被认为可改变ATP结合[Jauch等人，Structure13,1559-1568,2005以及Jauch等人，EMBOJ25,4020-4032,2006]。MKNK1a与ERK和p38MAP激酶结合并且被其活化，而不被JNK1活化。MKNK2a与ERK结合，并且只被ERK活化。MKNK1b在所有条件下的活性都很低，并且MKNK2b具有与ERK或p38MAP激酶无关的基础活性[BuxadeM等人，FrontiersinBioscience5359-5374,2008年5月1日]。已经证明，MKNK磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、核内异质RNA-结合蛋白A1(hnRNPA1)、多聚嘧啶串结合蛋白(polypyrimidine-tractbindingprotein)相关的剪接因子(PSF)、胞质的磷脂酶A2(cPLA2)和Sprouty2(hSPRY2)[BuxadeM等人，FrontiersinBioscience5359-5374,2008年5月1日]。如KO小鼠研究所示，eIF4E在许多癌症中是扩增的癌基因，并且只被MKNK蛋白磷酸化[Konicek等人，CellCycle7:16,2466-2471,2008;Ueda等人，MolCellBiol24,6539-6549,2004]。在使细胞mRNA转译的过程中，eIF4E具有关键作用。eIF4E在细胞mRNA的5'端结合7-甲基鸟苷帽子，并且将它们传递到核糖体中，作为eIF4F复合物的一部分，eIF4F复合物还含有eIF4G和eIF4A。尽管所有帽状的mRNA的转译需要eIF4E，但mRNA的库特别依赖于eIF4E在转译时提高的活性。这些所谓的“弱mRNA”通常转译的效率更低，这是由于它们的5'UTR域很长并且是复合体，并且它们编码在恶性肿瘤的所有方面起到显著作用的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、存活素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙酰肝素酶，等等。在许多人类癌症中，eIF4E的表达和功能被提高，并且直接与疾病进程相关[Konicek等人，CellCycle7:16,2466-2471,2008]。MKNK1和MKNK2是已知在Ser209处磷酸化eIF4E的唯一激酶。总的转译率不受eIF4E磷酸化的影响，但已经表明，eIF4E磷酸化有助于多核糖体形成(即，单一mRNA上的多核糖体)，其最终能够更有效地转译“弱mRNA”[BuxadeM等人，FrontiersinBioscience5359-5374,2008年5月1日]。或者，eIF4E被MKNK蛋白磷酸化，可以促进eIF4E从5'帽子中释放，使得48S复合体可以沿着“弱mRNA”移动，以便定位起始密码子[BlagdenSPandWillisAE,NatRevClinOncol.8(5):280-91,2011]。相应地，eIF4E磷酸化的提高，预示了非小细胞肺癌患者的预后差[Yoshizawa等人，ClinCancerRes.16(1):240-8,2010]。进一步数据指出MKNK1在致癌性方面的功能性作用，是作为结构性活性MKNK1的超表达(而不是激酶-死亡的MKNK1的超表达)，在小鼠胚胎纤维母细胞中促进肿瘤形成[ChrestensenC.A.等人，GenesCells12,1133-1140,2007]。此外，在乳腺癌中，MKNK蛋白的磷酸化和活性提高与HER2的超表达有关[Chrestensen,C.A.等人，J.Biol.Chem.282,4243-4252,2007]。在使用Eμ-Myc转基因造血干细胞产生肿瘤的小鼠模型中，结构性的活性(而不是激酶-死亡)的MKNK1还促进肿瘤生长。当对于携带S209D突变的eIF4E进行分析时，得到类似的结果。S209D突变模仿了在MKNK1磷酸化位点的磷酸化。与此相反，eIF4E的非磷酸化形式使肿瘤生长减弱[WendelHG等人，GenesDev.21(24):3232-7,2007]。阻碍eIF4E磷酸化的选择性的MKNK抑制剂，诱导细胞程序死亡、抑制增殖以及癌细胞的体外软琼脂生长。这种抑制剂还抑制实验性的B16黑素瘤肺转移病变和皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长，同时不影响体重[Konicek等人，CancerRes.71(5):1849-57,2011]。总之，eIF4E通过MKNK蛋白活性的磷酸化，可以促进细胞增殖和存活，是恶变的关健。抑制MKNK活性可以提供易控制的癌症治疗方法。此外，已经发现，MKNK1是外分泌胰汁所需要的腺泡细胞特异性激酶[CendrowskiJ,Sánchez-ArévaloLoboVJ,SendlerM等人，Gut;PublishedOnlineFirst:July18,2014;doi:10.1136/gutjnl-2013-306068]。现有技术没有公开通式(I)的取代的苯并噻二唑胺化合物用于治疗或预防各种疾病。所以，上述现有技术没有描述本文所定义的本专利技术的通式(I)的特定取代的苯并噻二唑胺化合物，或本文所描述和所定义的其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物(以下简称为“本专利技术的化合物”)，或它们的药理学活性。现在已经发现，并且这构成了本专利技术的基础：所述本专利技术的化合物具有令人惊讶的和有利的性能。尤其是，已经意外地发现，所述本专利技术的化合物有效地抑制MKNK1激酶，并因此可以用于治疗或预防无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎性响应的疾病，或伴有无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎性响应的疾病，尤其是其中MKNK1激酶介导了无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎性响应，例如，血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变，例如，白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈部肿瘤，包括脑瘤和大脑转移病变，胸部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌腺肿瘤、乳房肿瘤及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤，皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移病变。本专利技术概述本专利技术包括通式(I)的化合物∶(I)其中∶R1代表氢原子或卤素原子，或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物∶

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.27 EP 14169964.5;2014.12.19 EP 14199099.41.通式(I)的化合物∶(I)其中∶R1代表氢原子或卤素原子，或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-、(3至10元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5至10元杂环烯基)-、(5至10元杂环烯基)-O-、-N(R5a)R5b、-SR5a和-SF5；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-、(3至10元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5至10元杂环烯基)-和(5至10元杂环烯基)-O-基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；R2代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-和卤代-C1-C6-烷氧基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-和C1-C6-烷氧基-任选被相同或不同的1、2或3个R7基团取代；R3代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-和杂芳基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；X代表键或选自下列的二价基团∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；R4代表卤素-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-,R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b；R5a、R5b相同或不同，并且独立地选自R5；R5代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C1-C6-烷氧基-、3至10元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；或N(R5a)R5一起代表3至10元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；R6a、R6b、R6c相同或不同，并且独立地选自R6；R6代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；或R6a和R6b，或R6a和R6c，或R6b和R6c，可以一起形成C2-C6-亚烷基，其中，任选一个亚甲基可以被-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-；R7代表卤素-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-，p代表整数0、1、2或3；q代表整数0、1、2或3；或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。2.按照权利要求1的化合物，其中R1代表氢原子或卤素原子，或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C3-烷基)。3.按照权利要求1或2的化合物，其中R1代表氢原子或卤素原子或-O-CH3基团。4.按照权利要求1至3的任一项的化合物，其中，R2代表氢原子。5.按照权利要求1至4的任一项的化合物，其中，R3代表选自下列的基团∶C1-C6-烷基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中，所述C1-C6-烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代。6.按照权利要求1至5的任一项的化合物，其中，X代表选自下列的二价基团∶-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-。7.按照权利要求1至6的任一项的化合物，其中，R3代表基团-C(=O)-N(R5a)-R5。8.按照权利要求1至7的任一项的化合物，其中，R4代表卤素-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b。9.按照权利要求1至8的任一项的化合物，其中，R5a、R5b相同或不同，并且独立地选自R5；R5代表氢原子或C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。10.按照权利要求1至9的任一项的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表3至10元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代。11.按照权利要求1至10的任一项的化合物，其中，R6a、R6b、R6c相同或不同，并且独立地选自R6；R6代表氢原子或C1-C3-烷基-；和R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-。12.按照权利要求1至11的任一项的化合物，其中，p代表0；q代表0。13.按照权利要求1的化合物，选自：(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](吗啉-4-基)甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲基-N-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮，1-{[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌啶-4-酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基)甲酮，{2-[{[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，氮杂环丁烷-1-基[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-N-(2-氨基乙基)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-N-乙基-N-(2-羟乙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，{2-[({(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯，[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(7S)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，1-({(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈，(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，氮杂环丁烷-1-基{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮，{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮，(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，1-{[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氮杂环丁烷-3-甲腈，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮，{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮，(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-N-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-乙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-氰基乙基)-N-乙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-叔丁基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N,N-二[3-(二甲基氨基)丙基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3,3-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮，[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]...

【专利技术属性】
技术研发人员：A吉泽，U克拉尔，G凯特绍，D聚尔兹勒，P利瑙，K彼得森，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE