(杂)芳基1，3‑偶极化合物与(杂)环炔的环加成方法技术

本发明专利技术涉及一种包含使(杂)芳基1，3‑偶极化合物与(杂)环炔反应的步骤的方法，其中：(杂)芳基1，3‑偶极化合物被定义为包含1，3‑偶极官能团的化合物，其中所述1，3‑偶极官能团键接于(杂)芳基，且其中所述(杂)芳基1，3‑偶极化合物为(杂)芳基叠氮化物或(杂)芳基重氮化合物；其中：(i)所述(杂)芳基1，3‑偶极化合物的(杂)芳基包含一个或多个对位‑哈米特取代基常数σ

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(杂)芳基1，3-偶极化合物与(杂)环炔的环加成方法
本专利技术属于1，3-偶极环加成反应的领域。本专利技术涉及一种(杂)芳基1，3-偶极化合物与(杂)环炔的1，3-偶极环加成方法。特别地，本专利技术涉及(杂)芳基叠氮化物或(杂)芳基重氮化合物与(杂)环辛炔或(杂)环壬炔的1，3-偶极环加成。
技术介绍
1，3-偶极环加成——也称为Huisgen(3+2)环加成——是1，3-偶极子与亲偶极子之间形成五元环的化学反应。用于(3+2)环加成反应的典型偶极子包括叠氮化物、硝酮、氧化腈和重氮化合物，它们与作为亲偶极子的炔烃或烯烃反应形成五元杂环。Huisgen环加成的典型条件包括起始组分的长时间加热。然而，还可借助于加入金属催化剂或者借助于使用有张力的(strained)烯烃或炔烃来引起环加成。张力促进的叠氮化物-炔烃环加成(SPAAC)包括通过叠氮化物与有张力的环状炔烃的反应形成1，2，3-三唑。除了叠氮化物以外，有张力的炔烃还显示出与其他偶极子例如硝酮和氧化腈(SPANOC)的高反应性。例如，将张力促进的炔烃-硝酮环加成(SPANC)应用于蛋白质的N-末端修饰。SPAAC和SPANC环加成反应自发地进行，因此在没有(金属)催化剂的存在下进行，这些和选定数量的其他环加成还称为“无金属点击反应(metal-freeclickreactions)”。关于苯基叠氮化物与环辛炔的反应的最初报道可追溯到50多年前，但直到2004年才认识到SPAAC用于两种分子实体的官能连接(分别连接至叠氮化物或环辛炔)的实际应用。例如，Bertozzi等人已经在J.Am.Chem.Soc.2004，126，15046(通过引用将其纳入)中证实，采用叠氮化物官能化的甘露糖胺孵育Jurkat细胞使得细胞表面有效地暴露于叠氮化物，如通过采用结合了环辛炔的生物素处理，然后采用FITC-抗生物素蛋白染色并通过流式细胞仪所观察到的。然而，已发现，简单的环辛炔与叠氮化物的反应速率相对较低，例如，效率低于类似的采用铜催化的叠氮化物与生物素化末端炔烃(CuAAC)或与膦试剂(施陶丁格连接)的环加成对叠氮化物标记的细胞的染色。因此，在随后的数年中，许多注意力都集中于开发具有优异反应速率的环辛炔，例如二氟环辛炔(DIFO)、二苯并环辛炔醇(DIBO)、二苯并氮杂环辛炔(dibenzoazacyclooctyne)(DIBAC/DBCO)和双芳基氮杂环辛炔(bisarylazacyclooctynone)(BARAC)、二环[6.1.0]壬炔(BCN)及羧甲基单苯并环辛炔(carboxymethylmonobenzocyclooctyne)(COMBO)。其中，最经常使用的环辛炔是DIBO、DIBAC和BCN，所有这些都是市售可得的，它们不仅在与叠氮化物的环加成中显示出高反应性，而且在与其他1，3-偶极子例如硝酮、氧化腈和重氮化合物的环加成中也显示出高反应性。环壬炔的实例是以下所示的苯并环壬炔，由Tummatorn等人，J.Org.Chem.2012，77，2093所公开，通过引用将其纳入。SPAAC操作的简易性和得到的三唑官能度的高度稳定性导致宽范围的应用，包括体外和体内标记、固体表面的图案形成、从蛋白质、核酸和聚糖形成生物结合物、医学应用等。决定用于特定应用的环辛炔的选择的两个主要参数是亲油性和反应速率。由于绝大多数环辛炔主要以碳氢化合物而存在，它们通常是疏水的，因此水溶性较差。为提高水溶性，Bertozzi等人从碳水化合物前体开发了二甲氧基-氮杂环辛炔(DIMAC)，如在Org.Lett.2008，10，3097(通过引用将其纳入)中所报道的，但极性的增加伴随着减弱的反应性。显然，先前所提及的苯并成环的(benzoannulated)环辛炔(DIBO、DIBAC和BARAC)具有高反应性，但因探针的疏水性而导致在含水体系中的应用欠佳。图1(来自Delft等人，Acc.Chem.Res.2011，44，805，通过引用将其纳入)中提供了绝大多数所报道的环辛炔(与叠氮化物)的反应性相对于亲油性(ClogP)的比较。尽管它们的亲油性欠佳，但是目前最经常采用二苯并成环的环辛炔DIBO或DIBAC来进行SPAAC，DIBO和DIBAC均相对稳定、市售可得且与一系列1，3-偶极子(包括硝酮和叠氮化物)具有高度反应性。进一步提高苯并成环的环辛炔的性能的一个策略是通过增加水溶性，如由通过芳烃磺化(Boons等人，2012，134，5381，通过引用将其纳入)或通过四甲氧基-取代(Leeper等人，2011，2，932，通过引用将其纳入)的DIBO的衍生化所证实的。然而，从空间的角度考虑，同样明确的是期望避免在环辛炔整体中存在(庞大的)芳族官能度。另一个方法涉及类似的增加脂族环辛炔例如DIFO或BCN的水溶性，但这通常涉及过长的合成路线，潜在地使反应性受损。同时，已被公认并被充分证实的是，在偶极环加成中DIFO和BCN的反应性比苯并成环的环辛炔差。总之，从反应性角度来看，相对于脂族环辛炔，叠氮化物或硝酮或1，3-偶极子与(二)苯并成环的环辛炔的反应通常是优选的，但从空间和水溶性角度来看是欠佳的。因此，优化环辛炔的密切相关的极性和反应性的期望持续地推动着进一步改进的研究工作。在最近的报道中，Bertozzi等人在J.Am.Chem.Soc.2012，134，9199(通过引用将其纳入)中明确提及BARAC与叠氮化物的反应比任何其他所报道的环辛炔更快，因此强调了普遍的观点——环辛炔的反应速率不受叠氮化物取代基(脂族或芳族或取代的形式)的影响。该报道的一项重要发现涉及苄基叠氮化物与BARAC的反应速率在BARAC二氟化时提高。根据自由能计算，可以得出的结论是，反应速率的提高是电子调制(electronicmodulation)的结果，所述电子调制在过渡态下产生增强的稳定的相互作用。在环辛炔BARAC上引入吸电子的氟化物取代基使得与叠氮化物的反应速率增加的这一发现恰好与早期对不同形式的DIFO(Bertozzi等人Proc.Natl.Acad.Sci.2007，104，16793和J.Am.Chem.Soc.2008，130，11486，通过引用将其纳入)的观察结果一致。在这两种情况中，可以推断，引入氟原子导致环辛炔LUMO的降低，由此增加其与叠氮化物的HOMO的相互作用能。因此，可以得出的结论是，具有更高HOMO的富电子叠氮化物与环辛炔的反应比缺电子叠氮化物更快。Pezacki等人(Org.Biomol.Chem.2012，10，3066，通过引用将其纳入)已经研究了芳族取代基对苯甲醛衍生的硝酮与BARAC的反应速率的影响。有趣地的是，已经证实环加成反应对偶极子上的取代基并不敏感，因此无法通过芳族取代来获得显著的速率提高。最后，在标记领域中具有特定应用的一种卤化芳基叠氮化物是4-叠氮基-2，3，5，6-四氟苯甲酸(N3-TFBA)。最初由Fleet等人在Nature1969，224，511(通过引用将其纳入)中公开，芳基叠氮化物已经成为作为多用途的光亲和标记试剂的氮宾(nitrene)的常用前体。在光解时，N2被释放并在原位形成高度不稳定的单线态苯基氮宾，所述单线态苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
包括使(杂)芳基1，3‑偶极化合物与(杂)环炔反应的步骤的方法，其中：(杂)芳基1，3‑偶极化合物被定义为包含1，3‑偶极官能团的化合物，其中所述1，3‑偶极官能团键接于(杂)芳基，并且其中所述(杂)芳基1，3‑偶极化合物为(杂)芳基叠氮化物或(杂)芳基重氮化合物；其中：(i)所述(杂)芳基1，3‑偶极化合物的(杂)芳基包含一个或多个对位‑哈米特取代基常数σ

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.24 EP 14152420.71.包括使(杂)芳基1，3-偶极化合物与(杂)环炔反应的步骤的方法，其中：(杂)芳基1，3-偶极化合物被定义为包含1，3-偶极官能团的化合物，其中所述1，3-偶极官能团键接于(杂)芳基，并且其中所述(杂)芳基1，3-偶极化合物为(杂)芳基叠氮化物或(杂)芳基重氮化合物；其中：(i)所述(杂)芳基1，3-偶极化合物的(杂)芳基包含一个或多个对位-哈米特取代基常数σp和/或间位-哈米特取代基常数σm为正值的取代基，和/或(ii)所述(杂)芳基1，3-偶极化合物的(杂)芳基是缺电子(杂)芳基，其中缺电子(杂)芳基为：(ii-a)其中所述(杂)芳环体系携带正电荷的(杂)芳基，和/或(ii-b)其中{(杂)芳环体系中存在的π电子数}：{(杂)芳环体系的原子核中存在的质子数}的比率对6-元环而言小于0.167或对5-元环而言小于0.200的(杂)芳基；其中所述(杂)环炔为脂族(杂)环炔，其中脂族(杂)环炔被定义为其中(杂)环炔碳-碳三键的两个sp1C原子均键接于sp3C原子的(杂)环炔；且其中所述(杂)环炔为式(1)的(杂)环辛炔或(杂)环壬炔：其中：当所述(杂)环炔为(杂)环辛炔时：a为1、2、3或4；a’为1、2、3或4；a”为1、2、3或4；条件是a+a’+a”＝4；且n为0-8；或当所述(杂)环炔为(杂)环壬炔时：a为1、2、3、4或5；a’为1、2、3、4或5；a”为1、2、3、4或5；条件是a+a’+a”＝5；且n为0-10；R1独立地选自-OR2、-NO2、-CN、-S(O)2R2、C1-C24烷基、C3-C24环烷基、C2-C24(杂)芳基、C3-C24烷基(杂)芳基和C3-C24(杂)芳基烷基，其中所述烷基、环烷基、(杂)芳基、烷基(杂)芳基和(杂)芳基烷基任选地被取代，其中所述烷基、环烷基、烷基(杂)芳基和(杂)芳基烷基任选地被一个或多个选自O、S和N的杂原子中断，且其中R2独立地选自氢、卤素、C1-C24烷基、C3-C24环烷基、C2-C24(杂)芳基、C3-C24烷基(杂)芳基和C3-C24(杂)芳基烷基；B和B’独立地选自O、S、C(O)、NR3和C(R3)2，其中R3独立地选自氢、R1或(L)p-(A)r；任选地，当n为2或更大时，两个R1基团可一起形成(杂)环烷基，所述(杂)环烷基任选地被(L)p-(A)r取代基取代；任选地，当a”为2或更大且n为2或更大时，存在于相邻a”-C-原子上的两个R1基团可一起形成(杂)芳基，所述(杂)芳基任选地被(L)p-(A)r取代基取代；p为0或1；r为1-4；L为接头；A独立地选自D、E和Q，其中D、E和Q如下文所定义；q为0-4；条件是，如果q为0，则B和/或B’为NR3，其中R3为(L)p-(A)r，和/或B和/或B’为C(R3)2，其中一个或多个R3为(L)p-(A)r，和/或n为2或更大，且两个R1基团一起形成(杂)环烷基，其中所述(杂)环烷基被(L)p-(A)r取代基取代，和/或a”为2或更大且n为2或更大，且存在于相邻a”-C-原子上的两个R1基团一起形成(杂)芳基，其中所述(杂)芳基被(L)p-(A)r取代基取代；D为目标分子，优选选自报道分子、诊断化合物、活性物质、酶、氨基酸、(非催化性的)蛋白、肽、多肽、寡核苷酸、单糖、寡糖、多糖、聚糖、(聚)乙二醇二胺、聚乙二醇链、聚环氧乙烷链、聚丙二醇链、聚环氧丙烷链和1，x-二氨基链烷(其中x为链烷中的碳原子数)；E为固体表面，优选选自功能性表面、纳米材料、碳纳米管、富勒烯、病毒壳体、金属表面、金属合金表面和聚合物表面；且Q为官能团，优选选自氢、卤素、R11、-CH＝C(R11)2、-C≡CR11、-[C(R11)2C(R11)2O]q-R11——其中q在1至200的范围内、-CN、-N3、-NCX、-XCN、-XR11、-N(R11)2、-+N(R11)3、-C(X)N(R11)2、-C(R11)2XR11、-C(X)R11、-C(X)XR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)OR11、-S(O)2OR11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-OS(O)R11、-OS(O)2R11、-OS(O)OR11、-OS(O)2OR11、-P(O)(R11)(OR11)、-P(O)(OR11)2、-OP(O)(OR11)2、-Si(R11)3、-XC(X)R11、-XC(X)XR11、-XC(X)N(R11)2、-N(R11)C(X)R11、-N(R11)C(X)XR11和-N(R11)C(X)N(R11)2，其中X为氧或硫，且其中R11独立地选自氢、卤素、C1-C24烷基、C3-C24环烷基、C2-C24(杂)芳基、C3-C24烷基(杂)芳基和C3-C24(杂)新基烷基，所述C1-C24烷基、C3-C24环烷基、C2-C24(杂)芳基、C3-C24烷基(杂)芳基和C3-C24(杂)芳基烷基任选地被取代并任选地被一个或多个选自O和N的杂原子中断。2.权利要求1的方法，其中所述(杂)芳基1，3-偶极化合物如式(2)所示：其中：t为0或1；u为1-4；g为0或1；m为0-8；条件是，当m为0时，T为缺电子(杂)芳基，其中缺电子(杂)芳基如权利要求1中所定义的；Z为叠氮官能团或重氮官能团；L’为接头；A’独立地选自D、E和Q，其中D、E和Q如权利要求1中所定义的；T选自(杂)芳基；R4独立地选自对位-哈米特取代基常数σp和/或间位-哈米特取代基常数σm为正值的吸电子取代基；且W选自C1-C24亚烷基、C2-C24亚烯基、C3-C24亚环烷基、C2-C24亚(杂)芳基、C3-C24烷基亚(杂)芳基和C3-C24(杂)芳基亚烷基，其中所述亚烷基、亚烯基、亚环烷基、亚(杂)芳基、烷基亚(杂)芳基和(杂)芳基亚烷基任选地被取代，且其中所述亚烷基、亚烯基、亚环烷基、亚(杂)芳基、烷基亚(杂)芳基和(杂)芳基亚烷基任选地被一个或多个选自O、S和N的杂原子中断。3.前述权利要求中任一项的方法，其中T选自苯基、吡啶基、吡啶鎓基、嘧...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·L·范代尔夫特，F·J·多门豪尔德，
申请(专利权)人：西纳福克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL