胶球奈米复合物制造技术

本发明专利技术涉及胶球奈米复合物及其制备方法。胶球纳米复合物包括胶球和包覆在所述胶球内的试剂，其中所述胶球包含聚合物‑类黄酮接合物，其中所述聚合物与所述类黄酮的B环键结。胶球奈米复合物可以作为药物传送系统，具有益的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胶球奈米复合物
本专利技术通常指用于药物传送的胶球奈米复合物，及其制备方法。本专利技术也跟聚合物与类黄酮B环组成的类黄酮多聚体接合物有关，及其制备方法。
技术介绍
化疗，最常见的一种癌症治疗手段，通过口服或注射给予细胞毒杀药物。传统抗癌药物投药的挑战在于体内非特异性的分布，导致严重副作用的毒性。此外，口服药物的治疗效果受限于其生物体可用率低，因为这些药物一定要通过消化道。这几十年来，研究人员聚焦于发展药物运输系统，克服传统药物的投药限制，藉此改进药物的药动和生体分布。近几年，绿茶儿茶素已被广泛研究，因为他们有多种健康益处，包括预防心血管疾病和癌症。在儿茶素中，表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)是含量最多，且被认为是绿茶好处的重要角成分。多项研究指出EGCG有抗氧化、抗糖尿病、抗菌、抗发炎和降胆固醇效果。再者，研究指出它可透过瞄准癌细胞生存所必须的多种讯息传导路径，有效抑制癌症生长和转移。虽然有这些有效活性，EGCG的临床应用受限于其安定性差，以及口服生体可用率低。举例，EGCG不稳定，在生理环境下很容易被分解。报告指出，EGCG在37℃，pH7.4的0.05M磷酸盐缓冲生理食盐水(PBS)下，半衰期小于30分钟。此外，摄入的EGCG会很容易被胃酸水解，并在肠胃道被代谢分解。导致口服EGCG后的血浆浓度，无法达到治疗效果所要的浓度。因此需要提供一个药物传送系统，克服或至少改善一个或多个上述缺点。也有需要提供一个制备该药物传送系统的方法。
技术实现思路
根据本专利技术第一点，提供一个胶球奈米复合物，包括一胶球和一试剂包覆于胶球，所述胶球包含一聚合物-类黄酮接合体，其所述聚合物会与所述类黄酮的B环键结。有利的是本专利技术提供一种胶球奈米复合物，可用作药物传送系统。胶球奈米复合物拥有小尺寸和高药物承载量，有利癌症标靶的药物传送。另外有利的是包括可在生理条件利用胶球奈米复合物达到试剂的缓释效果。更有利的是还包括此奈米结构可作为各种非水溶性抗癌试剂的有效运送载体。另外有利的是胶球奈米复合物可有效抑制癌症生长，并降低投与试剂的相关毒性。另外有利的是胶球奈米复合物可作为一独特且有效的药物传送系统，拥有加成治疗效果，来自药物传送系统或胶球载体和试剂。该试剂可以是阿霉素。有利的是胶球奈米复合物包覆阿霉素，可具药物缓释。该缓释药物可能来自EGCG和阿霉素在胶球奈米复合物内的强烈交互作用。另外有利的是在某些实施例，只会在初始阶段观察到边际爆发释放，代表阿霉素分子在胶球奈米复合物内稳定地被包覆着。如此低的药物漏出是确保达到最大治疗效果和最小副作用所必需的，因该药物分子包覆在奈米结构内不会在血液循环时提早渗漏。甚至另外有利的是，此胶球奈米复合物可应用于癌症治疗的阿霉素的全身用药。该试剂可为舒尼替尼(SU)，而类黄酮可为表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)。有用的是此胶球奈米复合物可使SU持续的缓释。另外有利的是，在某些实施例，几乎不会观察到爆发释放，表示SU分子在胶球奈米复合物内稳定地被包覆着。在一实施例，类黄酮可为单体类黄酮。另一实施例，类黄酮可为双体类黄酮。有利的是，单体类黄酮组成的胶球奈米复合物，跟双体类黄酮组成的胶球奈米复合物相比，SU释放比较快比较多。另外有利的是SU跟双体类黄酮的交互作用比较强。有利的是胶球奈米复合物可使试剂不良副作用降到最低，因SU稳定地被包覆在里面，运送到标靶处。胶球奈米复合物可进一步提供SU和EGCG间的加成效果。另外有利的是，这个含SU的胶球结构，跟SU游离态相比，可在体内加强癌症效果。更甚者，这个含SU的胶球结构跟SU游离态相比，体内副作用比较少。再者，跟SU游离态相比，用比较少剂量含SU的胶球奈米复合物就可以达到相同效果。而且，含SU的胶球奈米复合物的抑制效果，可维持一段时间，甚至在治疗暂停时。另外有利的是，含SU的胶球奈米复合物会使血浆中SU游离态降低，使SU的不良反应减少。再者，血浆浓度的降低可能来自于类黄酮和SU的交互作用，也可能是胶球奈米粒子所致的高渗透长滞留效应。根据本专利技术第二点，提供一种制备胶球奈米复合物的方法，胶球和试剂包覆于所述胶球内，这方法包括步骤：(a)加入所述试剂于合适溶液形成聚合物-类黄酮接合物，这里所述聚合物与所述类黄酮B环键结；和(b)使胶球自组装，组成所述的聚合物-类黄酮接合物，将所述试剂包覆于所述胶球内，因而形成所述的胶球奈米复合物。有利的是，在聚合物-类黄酮接合和试剂存在下，奈米复合物会自组装。再者，利用类黄酮和试剂的键结特性就可以形成此奈米结构。根据本专利技术第三点，提供一聚合物-类黄酮接合体，由聚合物和类黄酮B环键结组成。有利的是，类黄酮和聚合物接合。在一实施例，该聚合物可为聚乙二醇(PEG)，有利的是聚合物基质的奈米粒子通过网状内皮系统(RES)避免肾脏清除和滞留，使之具EPR效应，可于癌症组织堆积。再者，PEG稳固胶球展现较未修饰胶球还长的血浆半衰期，因为PEG表面预防体内RES的辨识和清除。另外有利的是，PEG可用来修饰聚合物胶球和奈米粒子表面，产生一防污表面。根据本专利技术的第四点，提供一种制备如上述定义的聚合物-类黄酮接合体的方法，包括在碱性环境下通过亲核加成作用，接合所述类黄酮和所述聚合物的步骤其中，该所述聚合物有一亲核性的自由官能基。有利的是，聚合物-类黄酮接合体可在碱性pH通过亲核性作用合成。有利的是，此接和可通过亲核性官能基的作用达成，例如聚合物的硫醇基，如在恰当酸碱环境下，生物类黄酮B环C2’位置的PEG。在一实施例，聚合物为聚乙二醇(PEG)，而亲核性自由基为硫醇基。有用的是，像EGCG类黄酮缺电子的邻苯醌可与像硫醇基的亲核性官能基作用。硫醇基存在于多种生物分子，包括半胱氨酸、谷胱甘肽和蛋白质。EGCG可和人体红血球细胞膜的半胱氨酸和甘油醛-3-磷酸去氢酶(GAPDH)共价键结。此外，当半胱氨酸和谷胱甘肽存在的时候，EGCG的共价结合物会形成。另外有利的是，所形成的EGCG半胱氨酸接合可展现较EGCG高的前氧化活性，并保持有其抑制生长和抗发炎的活性。再者，N-乙酰半胱氨酸接合的EGCG会加强EGCG于老鼠和人类肺癌细胞的生长抑制和凋亡诱导效应。根据本专利技术的第五点，提供由胶球和试剂包覆于所述胶球的胶球奈米复合物应用，作为药物传送载体，该所述胶球由聚合物-生物类黄酮接合体组成，该所述聚合物与所述类黄酮B环键结。根据本专利技术的第六点，提供一治疗癌症的方法，包括给予如前所定义的奈米胶球于癌症制剂。有利的是，胶球奈米复合物跟游离态试剂相比，有较高的抗癌效果。再者，胶球奈米复合物可使试剂，如舒尼替尼(SU)的不良副作用降到最低，透过稳定地被包覆于内部并传送到标靶处。这样的传送系统也获可提供有益的加成作用。根据本专利技术的第七点，提供如前所定义的胶球奈米复合物，以治疗癌症。根据本专利技术的第八点，提供如前所定义的胶球奈米复合物应用，制造医药制剂以治疗癌症。定义本篇所用的下列文字和名词应为所述定的意思：生物类黄酮的“B环”指选择性替代的苯基与双环结构键结(由苯环(A)与六元环(C)缩合的双环结构)。这选择性替代的苯基与C环的位置2键结。因揭露之目的，环标示如下：[结构式1]“表没食子儿茶素没食子酸酯”指表没食子儿茶素和没食子酸的酯类，可与“表没食子儿茶素-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胶球奈米复合物，包含一胶球和包覆在所述胶球内的试剂，所述胶球包含聚合物‑类黄酮接合物，其中所述聚合物与所述类黄酮的B环键结。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.09 SG 10201402244S1.一种胶球奈米复合物，包含一胶球和包覆在所述胶球内的试剂，所述胶球包含聚合物-类黄酮接合物，其中所述聚合物与所述类黄酮的B环键结。2.如权利要求1所述的胶球奈米复合物，其中至少有一类黄酮与所述聚合物结合。3.如权利要求1或2所述的胶球奈米复合物，其中所述聚合物通过连接体与所述类黄酮结合。4.如权利要求3所述的胶球奈米复合物，其中所述连接体选自硫醚，亚胺，胺，偶氮和1,2,3-三唑基团所组成的组中。5.如前述权利要求任一项所述的胶球奈米复合物，其中所述类黄酮是单体类黄酮或双体类黄酮。6.如权利要求2至5任一项所述的胶球奈米复合物，当其中所述接合物存在不只一个类黄酮时，所述类黄酮的至少有一通过所述B环与所述聚合物键结。7.如权利要求6所述的胶球奈米复合物，其中所述的至少一个类黄酮外的另一个通过A环与所述聚合物键结。8.如前述权利要求任一项所述的胶球奈米复合物，其中所述聚合物为亲水性聚合物。9.如权利要求8所述的胶球奈米复合物，其中所述亲水性聚合物包含选自以下组中的丙烯酰胺，烷基，恶唑啉，烯基，亚胺，丙烯酸，甲基丙烯酸酯，二醇，环氧乙烷，醇，胺，酸酐，酯，内酯，碳酸酯，羧酸，丙烯酸酯，羟基，磷酸盐，对苯二甲酸盐，酰胺和醚的单体。10.如权利要求8所述的胶球奈米复合物，其中所述亲水性聚合物选自以下组中的聚丙烯酰胺，聚(N-异丙基丙烯酰胺)，聚(恶唑啉)，聚乙烯亚胺，聚(丙烯酸)，聚甲基丙烯酸酯，聚(乙二醇)，聚(环氧乙烷)，聚(乙烯醇)聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚醚，聚(烯丙基胺)，聚酐，聚(β-氨基酯)，聚(丁二酸丁二醇酯)，聚己内酯，聚碳酸酯，聚二氧杂环己酮，聚(丙三醇)，聚乙醇酸，聚(3-羟基丙酸)，聚(甲基丙烯酸-2-羟基乙酯)，聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚(原酸酯)，聚(2-恶唑啉)，聚(癸二酸)，聚(对苯二甲酸酯-共-磷酸酯)及其共聚物。11.如权利要求8所述的胶球奈米复合物，其中所述亲水性聚合物是多糖。12.如权利要求8所述的胶球奈米复合物，其中所述亲水性聚合物是选自透明质酸，葡聚醣，支链淀粉，脱乙酰壳多糖，纤维素，直链淀粉，淀粉，明胶，角叉菜胶，环糊精，硫酸葡聚醣，蔗糖多聚体，结冷胶，瓜尔胶，果胶，聚蔗糖，支链淀粉，硬葡聚醣，黄原胶，木葡聚醣和藻酸盐组成的组中。13.如前述权利要求任一项所述的胶球奈米复合物，其中所述类黄酮选自黄酮，异黄酮，黄烷，原花青素和花青素组成的组中。14.如权利要求14所述的胶球奈米复合物，其中，所述黄烷选自以下组中的(-)-表儿茶素，(+)-表儿茶素，(-)-儿茶素，(+)-儿茶素，表儿茶素没食子酸酯，表没食子儿茶素，表没食子儿茶素没食子酸酯，非瑟酮醇，没食子儿茶素，没食子儿茶素没食子酸酯，牧豆树醇和双洋槐儿茶素，鞣花鞣剂，没食子单宁，乌龙茶酮，根皮单宁，单宁，茶柠檬素，茶二苯骈卓酚酮，茶黄素，茶多酮，茶红素，聚酯型儿茶素和其混合物。15.如前述权利要求任一项所述的胶球奈米复合物，其中所述试剂是治疗剂。16.如前述权利要求中任一项所述的胶球奈米复合物，其中所述治疗剂是选自以下组中的烷化剂，蒽环霉素，细胞骨架破坏剂，埃博霉素，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，拓扑异构酶I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，激酶抑制剂，单株抗体，抗体-药物接合物，核苷酸类似物，前驱物类似物，胜肽抗生素，铂基剂，类视黄醇，长春花生物碱，细胞激素，抗代谢物和长春花生物碱衍生物，以及其它细胞毒素的化疗试剂。17.如权利要求16所述的胶球奈米复合物，其中所述化疗剂选自放线菌素，阿法替尼，全反式视黄酸，阿西替尼，阿扎胞苷，硫唑嘌呤，贝伐单抗，博来霉素，博素替尼，硼替佐米，卡铂，卡培他滨，西妥昔单抗，顺铂，苯丁酸氮芥，克里唑蒂尼，环磷酰胺，阿糖胞苷，达沙替尼，柔红霉素，多西他赛，去氧氟尿苷，阿霉素，表柔比星，埃博霉素A(C26H39NO6S)，埃博霉素B(C27H41NO6S)，埃博霉素C(C26H39NO5S)，埃博霉素D(C27H41NO5S)，埃博霉素E(C26H39NO7S)，埃博霉素F(C27H41NO7S)，埃罗替尼，依托泊苷，氟尿嘧啶，福莫替尼，吉非替尼，吉西他滨，羟基脲，伊达比星，伊马替尼，伊立替康，拉帕替尼，乐伐替尼，氮芥，巯嘌呤，氨甲蝶呤，米托蒽醌，尼罗替尼，奥沙利铂，太平洋紫杉醇，帕尼单抗，帕唑帕尼，哌加他尼，培美曲塞，雷珠单抗，瑞格菲尼，鲁索替尼，索拉非尼，舒尼替尼，曲妥珠单抗，替尼泊苷，硫鸟嘌呤，托法替尼，托泊替康，伐卢替尼，维莫司尼，长春花碱，长春新碱，长春地辛，长春瑞滨组成的组。18.如前述权利要求中任一项所述的胶球奈米复合物，其中所述胶球奈米复合物的尺寸在30至300nm，50至300nm，100至300nm，30至50nm，30至100nm，或19.如前述权利要求中任一项所述的胶球奈米复合物，其中存在于所述胶球奈米复合物的所述试剂，其负载效率大于30％，大于35％，大于40％，大于45％，大于50％,大于55％，大于60％，大于65％，大于70％，大于75％或80％。20.如前述权利要求中任一项所述的胶球奈米复合物，其中存在于所述胶球奈米复合物的所述试剂，其加载含量在1至10w/w％，5至25w/w％，20至45w/w％，30至50w/w％，35至50w/w％，40至50w/w％，45至50w/w％，30至35w/w％，30至40w/或30至45w/w％。21.一种制备胶球奈米复合物的方法，所述胶球奈米复合物包含胶球和包覆在所述胶球的试剂，所述方法包括以下步骤：a.在合适的溶剂中，将所述试剂加入聚合物-类黄酮接合物，其中所述聚合物与所述类黄酮的B环键结；和b.使包含所述聚合物-类黄酮接合物的胶球自...

【专利技术属性】
技术研发人员：栗沢元一，永丰苏通南纳帕斯，应仪如，郑主恩，裵基见，陈民汉，李幸慰，
申请(专利权)人：新加坡科技研究局，
类型：发明
国别省市：新加坡,SG