2－氰基－3，12－二氧代齐墩果烷－1，9（11）－二烯－28－羧酸的合成方法改进技术

本发明专利技术公开了一种2‑氰基‑3，12‑二氧代齐墩果烷‑1，9(11)‑二烯‑28‑羧酸(CDDO)的合成工艺，涉及医药、化工技术领域。CDDO类化合物(CDDOs)是目前已知抗癌、抗炎活性最强的半合成三萜类化合物，是一类具有广阔开发应用前景的化合物。目前文献报道的CDDO合成方法存在路线长、后处理繁琐且环境不友好、成本高等缺陷。此方法为一种简化的六步合成途径，后处理及纯化过程简便、成本较低，产率大大提升，为工业化生产和后续科学研究提供了重要的依据。

2 - 12 - two - 3 - and oxo oleanane - 1, 9 (11): the new synthetic method of diene - 28 - carboxylic acid

The invention discloses a 2 cyano 3, 12 two oxo oleanane 1, 9 (11) diene 28 carboxylic acid (CDDO) synthesis technology, relates to the field of medicine and chemical technology. CDDO (CDDOs) is a semi synthetic and three terpenoid compound with the strongest anticancer and anti-inflammatory activity. It is a kind of compound with broad prospects for development and application. At present, the CDDO synthesis method reported in the literature has the disadvantages of long route, complicated post-processing, unfriendly environment and high cost. The method is a simplified six step synthesis method, and the process of post treatment and purification is simple and convenient, the cost is low, and the yield is greatly improved, which provides an important basis for industrial production and subsequent scientific research.

【技术实现步骤摘要】
2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸的合成方法改进
本专利技术的技术方案涉及2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)的合成方法。技术背景以齐墩果酸(oleanonicacid，OA)为代表的齐墩果烷型(oleanane)五环三萜类化合物在自然界分布广泛，资源丰富，价廉易得，在体内表现出广泛的生物活性，如抗炎、抗癌、保肝等。基于此类化合物的结构修饰改造是药物化学工作的热门领域之一。(Mol.CancerTher.，2007，6，154-162)美国达特茅斯学院的Honda课题组以OA为原料，在OA的三个活性位点，即A环C-3羟基、C环C12(13)双键以及C-17位羧基进行结构改造，得到2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)及其衍生物。(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，12，1027-30)CDDO及其衍生物(CDDOs)是一类具有高抗癌、抗炎、抗氧化活性的半合成齐墩果烷型三萜类化合物，具有较高的研究开发价值，是目前已知抗癌活性最强的三萜类化合物(NatureReviewsCancer，2007，7，357-69)，其中CDDO的甲酯化衍生物甲基巴多索隆正处于三期临床研究中。研究表明，此类化合物的C28位取代基对药理活性的影响很大，是结构修饰的关键部位。因此，CDDO为此类化合物合成过程中的关键前体。然而目前CDDO的合成方法存在重大缺陷，为此类药物的研发造成了严重的障碍。Honda等人报道的CDDO合成路线如下：Reagentsandconditions：(a)CH2N2；(b)Ac2O，pyridine；(c)H2O2，AcOH；(d)Br2，HBr，AcOH；(e)KOH，MeOH；(f)Jonesreagent；(g)HCO2Et，NaOMe，PhH；(h)NH2OH·HCl，EtOH；(i)NaOMe，Et2O，MeOH；(j)DDQ，PhH；(k)LiI上述CDDO合成路线存在的主要缺陷为：合成路线较长，产率较低，成本较高，后处理过程繁琐，环境不友好，以及纯化过程中涉及多次柱层析，使得CDDO难以大量合成积累。本专利技术提供了一种通过六步合成方法来获得CDDO的有效途径，相比于Honda等人报道的十一步合成方法，路线简化，成本低廉，环境友好，后处理及纯化过程简便，产率大大提升，可以实现工业化生产，同时为后续科研工作提供了重要参考依据。
技术实现思路
本专利技术提供了一种低成本、高转化率合成CDDO的技术方案，其特征在于，包括以下步骤：(1)以齐墩果酸(OA)为原料，在碱性条件下与甲基化试剂发生酯化反应制得式(I)所示的齐墩果酸甲酯；制备式(I)化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；采用的甲基化试剂选自碘甲烷、重氮甲烷或硫酸二甲酯；采用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、丙酮或乙酸乙酯；采用的反应时间为1-24小时；(2)二甲基亚砜溶液中，式(I)化合物在氧化剂与氟代苯的作用下制得式(II)所示3-氧代齐墩果烷-1，13-二烯-28-羧酸甲酯；制备式(II)化合物的特征在于，采用的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸(IBX)；IBX的投料量为式(I)化合物的2-4当量；采用的溶剂选自二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；采用的保护气体选自氮气或氩气；采用的反应温度为30～100℃；采用的反应时间为1-30小时；(3)式(II)化合物经氧化得式(III)及式(IV)所示3，12-二氧代齐墩果烷-1-烯-28-羧酸甲酯和3-氧代-12，13-环氧化齐墩果烷-1-烯-28-羧酸甲酯的混合物；制备式(III)及式(IV)混合物的特征在于，采用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)；mCPBA的投料量为式(II)化合物的1-5当量；采用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙腈或丙酮；采用的反应时间为1-30小时；(4)式(III)及式(IV)混合物与Br2和HBr发生取代-消除反应制得式(V)所示的2-溴-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸甲酯；制备式(V)化合物的特征在于，Br2的投料量为式(III)与式(IV)混合物的2-5当量；采用的HBr浓度为40％或48％；采用的溶剂选自甲酸或乙酸；采用的反应温度为20～50℃；采用的反应时间为1-30小时；(5)式(V)化合物经氰基取代反应制得CDDO-Me；制备CDDO-Me的特征在于，采用的氰基化试剂为氰化亚铜(CuCN)；CuCN的投料量为式(V)化合物的1-3当量；采用的催化剂为碘化钾(KI)；采用的溶剂选自二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应温度为50～120℃；采用的反应时间为1-30小时；(6)CDDO-Me经无水碘化锂(LiI)的作用下反应得到CDDO；制备CDDO的特征在于，采用的水解试剂为无水碘化锂；无水碘化锂的投料量为CDDO-Me的1-25当量；采用的溶剂选自二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应温度为100～160℃；采用的反应时间为1-24小时；其合成总路线如下：制备式(I)化合物的特征在于，采用的碱性试剂优选碳酸钾；采用的甲基化试剂优选碘化钾；采用的溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应时间为20小时。制备式(II)化合物的特征在于，采用的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸；2-碘酰基苯甲酸的投料量为式(I)化合物的3当量；采用的溶剂优选二甲基亚砜；采用的惰性气体优选氮气；采用的反应温度优选85℃；采用的反应时间为26小时。制备式(III)及式(IV)混合物的特征在于，采用的氧化剂为85％间氯过氧苯甲酸；85％间氯过氧苯甲酸的投料量为式(II)化合物的1.3当量；采用的溶剂优选二氯甲烷；采用的反应时间为26小时。制备式(V)化合物的特征在于，Br2的投料量为式(III)与式(IV)混合物的2.4当量；采用的HBr浓度为40％；采用的溶剂为乙酸；采用的反应温度为35℃；采用的反应时间为24小时。制备CDDO-Me的特征在于，采用的氰基化试剂为氰化亚铜；氰化亚铜的投料量为式(V)化合物的1.3当量；采用的催化剂为碘化钾；采用的溶剂选为N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应温度为120℃；采用的反应时间为30小时。制备CDDO的特征在于，采用的水解试剂为无水碘化锂；无水碘化锂的投料量为CDDO-Me的22当量；采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应温度为153℃；采用的反应时间为12小时。具体实施方案为了进一步阐明本专利技术，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术具体描述，此处所描述的实施例仅仅是本专利技术的一部分实施例，并不是全部的实施例，不应当理解为对本专利技术的限制。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术所用齐墩果酸为市场购买的化学纯原料。实施例1齐墩果酸甲酯(I)的小量制备将456mgOA(1mmol)溶于10ml无水DMF中，加入414mgK2CO3(3mmol)，搅拌下缓慢滴加125μl碘甲烷(1.1mmol)，用氮气球防止碘甲烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑氰基‑3，12‑二氧代齐墩果烷‑1，9(11)‑二烯‑28‑羧酸(CDDO)的合成工艺，以齐墩果酸(OA)为原料，通过酯化得到齐墩果酸甲酯，再通过A环氧化得到3‑氧代齐墩果烷‑1，13‑二烯‑28‑羧酸甲酯，再通过C环氧化及溴和氢溴酸条件下取代‑消除反应得到2‑溴‑3，12‑二氧代齐墩果烷‑1，9(11)‑二烯‑28‑羧酸甲酯，再经过氰基取代反应得到CDDO‑Me，再经无水碘化锂水解、柱层析、重结晶得目标物CDDO，具体制备方法为：(1)以齐墩果酸(OA)为原料，在碱性条件下与甲基化试剂发生酯化反应制得式(I)所示的齐墩果酸甲酯；制备式(I)化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；采用的甲基化试剂选自碘甲烷、重氮甲烷或硫酸二甲酯；采用的溶剂选自N，N‑二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、丙酮或乙酸乙酯；采用的反应时间为1‑24小时；

【技术特征摘要】
1.一种2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)的合成工艺，以齐墩果酸(OA)为原料，通过酯化得到齐墩果酸甲酯，再通过A环氧化得到3-氧代齐墩果烷-1，13-二烯-28-羧酸甲酯，再通过C环氧化及溴和氢溴酸条件下取代-消除反应得到2-溴-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸甲酯，再经过氰基取代反应得到CDDO-Me，再经无水碘化锂水解、柱层析、重结晶得目标物CDDO，具体制备方法为：(1)以齐墩果酸(OA)为原料，在碱性条件下与甲基化试剂发生酯化反应制得式(I)所示的齐墩果酸甲酯；制备式(I)化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；采用的甲基化试剂选自碘甲烷、重氮甲烷或硫酸二甲酯；采用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、丙酮或乙酸乙酯；采用的反应时间为1-24小时；(2)二甲基亚砜溶液中，式(I)化合物在氧化剂与氟代苯的作用下制得式(II)所示3-氧代齐墩果烷-1，13-二烯-28-羧酸甲酯；制备式(II)化合物的特征在于，采用的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸(IBX)；IBX的投料量为式(I)化合物的2-4当量；采用的溶剂选自二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；采用的保护气体选自氮气或氩气；采用的反应温度为30～100℃；采用的反应时间为1-30小时；(3)式(II)化合物经氧化得式(III)及式(IV)所示3，12-二氧代齐墩果烷-1-烯-28-羧酸甲酯和3-氧代-12，13-环氧化齐墩果烷-1-烯-28-羧酸甲酯的混合物；制备式(III)及式(IV)混合物的特征在于，采用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)；mCPBA的投料量为式(II)化合物的1-5当量；采用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙腈或丙酮；采用的反应时间为1-30小时；(4)式(III)及式(IV)混合物与Br2和HBr发生取代-消除反应制得式(V)所示的2-溴-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸甲酯；制备式(V)化合物的特征在于，Br2的投料量为式(III)与式(IV)混合物的2-5当量；采用的HBr浓度为40％...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈莉，裴江鸿，肖余，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32