一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，具体步骤如下：PMPA经过与氯化试剂加热反应得到PMPA‑2Cl；PMPA‑2Cl通过一锅法先后与苯酚和L‑丙氨酸异丙酯反应得到TAF‑RS；TAF‑RS经过纯化得到替诺福韦艾拉酚胺；所述氯化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、无氯化磷、草酰氯中的一种；一锅法是在‑30～‑20℃条件下，在有机溶剂中将PMPA‑2Cl在有机碱存在下先与苯酚反应后，再加入L‑丙氨酸异丙酯反应。本发明专利技术的合成工艺，避免繁琐的操作流程，简化了反应步骤，且原料易得，反应温和，成本较低，适合工业化生产。

A tenofovir Ella phenol amine preparation method

The invention discloses a preparation method of tenofovir Ella phenol amine, the specific steps are as follows: PMPA after reaction with a chlorinating agent obtained by heating PMPA 2Cl PMPA; 2Cl by one pot method successively with phenol and L alanine isopropyl TAF was obtained RS; TAF RS after purification to tenofovir Ella phenol the amine; chloride reagent for thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride, oxalyl chloride in a pot; in 30 ~ 20 DEG C, PMPA 2Cl in an organic solvent in the presence of an organic base with phenol reaction after adding L alanine isopropyl ester reaction. The synthesis process of the invention avoids complicated operation flow, simplifies the reaction step, and has the advantages of easy availability of raw materials, mild reaction and low cost, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，具体是一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法。
技术介绍
富马酸替诺福韦酯(TDF){9-R-[(2-膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤}是人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)复制的强力体外体内抑制剂，一种核苷酸类抗病毒药。它不仅能抑制病毒复制所需要酶的合成，而且能作为底物类似物参与竞争，掺入病毒复制的DNA中，阻断DNA链的延长，从而抑制病毒复制，是近年来发展较快的一类抗病毒药，已成为全球医药市场范围内令人瞩目的药物之一。富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)是比富马酸替诺福韦酯(TDF)更新一代的替诺福韦(TFV)前药。临床数据显示：TAF比TDF剂量小10倍而清除病毒的能力相当，且有更高的安全性与耐受性。目前，含有TAF的四种治疗艾滋病的复方药物已经先后获得美国FDA的批准上市；另外，单方以TAF为活性成分的乙肝（HBV）治疗药物也在2016年11月获得美国FDA的批准上市，被认为是迄今为止最好的治疗乙肝（HBV）的药物。替诺福韦艾拉酚胺是富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)的游离碱形式，目前文献报道过的合成路线主要有三条。合成路线1(参见CN103732594，CN100402539，US7390791B)：；合成路线2(参见WO2012053917(US20130316970))：；合成路线3（参见CN201510206002）：，；路线1以亚磷酸二乙酯为原料，经与多聚甲醛缩合、酯化制得中间体(C)，在烷氧基镁催化下与(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤缩合得中间体(F)，经水解得中间体(G)(替诺福韦)，再经酯化得半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体(3)，再经氯化、缩合、结晶制得替诺福韦艾拉酚胺。操作步骤较为繁琐，收率也不高。路线2提及以亚磷酸二苯酯为原料，经与氯甲基苄醚缩合，再经水解、氯化、缩合、拆分、脱保护、酯化，制得酰氧基甲基膦酸酯，在碱性条件下与(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤缩合得到替诺福韦艾拉酚胺，但无具体的说明实例。路线2中所用到脱保护条件需要使用贵金属催化氢化，对设备要求较高。路线3中主要对替诺福韦艾拉酚胺的关键中间体的合成方法进行了改进，将得到的磷酸二苯酯水解一个苯酯得到关键中间体。该方法有一定的借鉴意义，但是起始物料（1）并没有规模化的供应，需要通过两步反应合成。研究开发新的、更适合产业化、低碳环保的制备替诺福韦艾拉酚胺的方法十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种原料易得、成本较低的替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，具体步骤如下：（1）PMPA经过与氯化试剂加热反应得到PMPA-2Cl；化学反应式如下：（1）；（2）PMPA-2Cl通过一锅法先后与苯酚和L-丙氨酸异丙酯反应得到TAF-RS；化学反应式如下：（2）；（3）TAF-RS经过纯化得到替诺福韦艾拉酚胺；化学反应式如下：（3）。作为本专利技术进一步的方案：所述步骤（1）在有机溶剂或无溶剂的体系中反应。作为本专利技术进一步的方案：所述有机溶剂为乙腈、甲苯或苯。作为本专利技术进一步的方案：所述步骤（1）中的氯化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯中的一种。作为本专利技术进一步的方案：所述步骤（2）中一锅法是在-40～-10℃温度条件下，在有机溶剂中将PMPA-2Cl在有机碱存在下先与苯酚反应后，再加入L-丙氨酸异丙酯反应。作为本专利技术进一步的方案：所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷或乙腈。作为本专利技术再进一步的方案：所述一锅法的温度为-30～-20℃。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术的合成工艺，避免繁琐的操作流程，简化了反应步骤，且原料易得，反应温和，成本较低，适合工业化生产。附图说明图1为本专利技术得到产物替诺福韦艾拉酚胺的H-NMR谱图。图2为本专利技术得到产物替诺福韦艾拉酚胺的HPLC图谱。图3为本专利技术得到产物替诺福韦艾拉酚胺的MS谱图。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。请参阅图1，一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，具体步骤如下：（1）PMPA经过与氯化试剂加热反应得到PMPA-2Cl；化学反应式如下：（1）；（2）PMPA-2Cl通过一锅法先后与苯酚和L-丙氨酸异丙酯反应得到TAF-RS；化学反应式如下：（2）；（3）TAF-RS经过纯化得到替诺福韦艾拉酚胺；化学反应式如下：（3）。所述步骤（1）在有机溶剂或无溶剂的体系中反应；所述有机溶剂为乙腈、甲苯或苯。所述氯化试剂可以选用氯化亚砜、三氯化磷、无氯化磷、草酰氯中的一种；进一步的，优选氯化亚砜；所述步骤（2）中一锅法是在-40～-10℃温度条件下，在有机溶剂中将PMPA-2Cl在有机碱存在下先与苯酚反应后，再加入L-丙氨酸异丙酯反应。所述步骤（2）中由PMPA-2Cl合成TAF-RS的工艺中，有机溶剂选用二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、乙腈等溶剂；进一步的，有机溶剂优选二氯甲烷。所述步骤（2）中由PMPA-2Cl合成TAF-RS的工艺中，反应温度控制在-40～-10℃；进一步的，优选反应温度-30～-20℃。下面结合实施例，进一步说明本专利技术的技术方案。实施例1一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，具体步骤如下：（1）PMPA经过与氯化试剂加热反应得到PMPA-2Cl；化学反应式如下：（1）；将PMPA(5g，17.8mmol)加入至25ml乙腈中，在室温下加入氯化亚砜10ml，搅拌并升温至回流反应2小时后，体系中固体溶解，取样加入至无水甲醇中监控原料转化完全；将反应液减压浓缩，除去溶剂得到泡沫状固体PMPA-2Cl重为6.5g；（2）PMPA-2Cl通过一锅法先后与苯酚和L-丙氨酸异丙酯反应得到TAF-RS；化学反应式如下：（2）；在干净的250ml三口瓶中加入二氯甲烷60ml，加入5g的PMPA-2Cl以及三乙胺5.6g（55.2mmol），加完后在氮气氛围下搅拌降温至-30℃。控温在-30～-20℃下滴加苯酚1.3g（13.8mmol）与40ml二氯甲烷形成的混合溶液，加完后搅拌反应1h。继续控温在-30～-20℃下滴加2.6g的L-丙氨酸异丙酯与20ml二氯甲烷形成的混合溶液。加完后缓慢升温至10～15℃搅拌反应2h，向反应液中加入10%氯化铵水溶液100ml，搅拌后分液。下层有机相用10%磷酸二氢钠水溶液100ml洗涤三次后，收集有机相用无水硫酸镁干燥5h，滤去干燥剂，滤液浓缩至干，得到TAF-RS为4.2g粘稠泡沫状固体；（3）TAF-RS经过纯化得到替诺福韦艾拉酚胺；化学反应式如下：（3）；在100ml三口瓶中加入4.0g的TAF-RS，加入乙腈10ml升温至40℃搅拌溶解后，缓慢降温至10～15℃搅拌5h逐渐析出固体后过滤，得到固体经45℃真空干燥10h，得到白色固体TAF为2.0g。LCMS:M+1显示477.5，HNMR（D6-DMSO）1HNMR(400MHz，D2O):δ1.05～1.15(m，12H)，3.75～3.86(m，4H)，4.13(dd，1H)，4.24(dd，1H)，4.79～4.86(m，1H)，5.60～5.66(t，1H)，7.01～7.28本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：（1）PMPA经过与氯化试剂加热反应得到PMPA‑2Cl；化学反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：（1）PMPA经过与氯化试剂加热反应得到PMPA-2Cl；化学反应式如下：（1）；（2）PMPA-2Cl通过一锅法先后与苯酚和L-丙氨酸异丙酯反应得到TAF-RS；化学反应式如下：（2）；（3）TAF-RS经过纯化得到替诺福韦艾拉酚胺；化学反应式如下：（3）。2.根据权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）在有机溶剂或无溶剂的体系中反应。3.根据权利要求2所述的替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈、甲苯或苯。4.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵跃，陈力，谭学优，袁利，
申请(专利权)人：上海厚璞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31