吡咯并吡嗪化合物A晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药化学领域，具体涉及具有抗癌作用的化合物3‐((1H‐吡咯并[2,3‐b]吡嗪‐5‐基)乙炔基)‐4‐甲基‐N‐[4‐((4‐甲基哌嗪‐1‐基)甲基)‐3‐三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的一种新晶型、其制备方法、包含所述晶型的组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的组合物在药物制备中的用途。所述的晶型具有良好的物理化学稳定性、粒径分布均匀性、溶解度和生物利用度，适合制剂开发。

A crystal form of compound of pyrazine pyrazine compound and preparation method thereof

The invention belongs to the field of medical chemistry, in particular to compounds with anticancer effect (3 - (1H - [2,3 - b] pyrrole and pyrazine - 5 - based) Yi Queji) - 4 - methyl - N - [4 - ((4 - methyl piperazine - 1 - YL) methyl) composition of a new crystal type, - 3 - three trifluoromethyl phenyl] benzamide hydrochloride salt and its preparation method, comprising the crystal type, composition and the crystal form and containing the crystal type of application in medicine preparation. The crystalline form has good physical and chemical stability, uniformity of particle size distribution, solubility and bioavailability, and is suitable for the formulation development.

【技术实现步骤摘要】
吡咯并吡嗪化合物A晶型及其制备方法
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及具有抗癌作用的化合物3‐((1H‐吡咯并[2,3‐b]吡嗪‐5‐基)乙炔基)‐4‐甲基‐N‐[4‐((4‐甲基哌嗪‐1‐基)甲基)‐3‐三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的一种新晶型、其制备方法、包含所述晶型的组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的组合物在药物制备中的用途。
技术介绍
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，通过催化多种蛋白酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白作用的蛋白质酶系。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在细胞内的信号传导通路中占据着十分重要的地位，调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，竞争性结合酪氨酸激酶，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经有数种酪氨酸蛋白激酶抑制剂成功地得到了开发。慢性粒细胞白血病(CML)患者中，22号染色体长臂易位至9号染色体，形成费城染色体，并导致BCR基因和ABL基因融合形成BCR-ABL融合基因，表达BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶，在细胞信号转导和转化中通过磷酸化等作用，促使CML成熟粒细胞无限增生。BCR-ABL在正常细胞中并不表达，已经成为了治疗CML的理想药物靶标。目前，BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂已经成为大多数慢性粒细胞白血病的一线治疗药物。化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐是一个已知化合物，具有下式1的结构：该化合物在WO2014082578中已经公开，该文献以其全部内容引入本文作为参考。WO2014082578报道了3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺对多种癌细胞具有良好的抑制活性，可用于治疗和/或预防肿瘤。不过，3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的晶型未见任何报道。本领域知道，药物晶型的不同，会造成各种理化性质的差异，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光电学性质、蒸汽压力等。这些差异可反映在热力学稳定性上，如稳定型、亚稳定型和不稳定型；也可反映在物理化学稳定性上，如吸湿性、晶型转变、样品降解等。这些差异直接影响药物的处方制剂工艺、储存方法、体内药代动表现，进而影响到药物的安全性和有效性。因此，研究3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的多晶型现象并选择出在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型具有着十分重要的意义。
技术实现思路
在对3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的晶型研究中，本专利技术的专利技术人共发现了几十种晶型，实验表明，在得到的众多晶型中，其中A晶型具有良好的物理化学稳定性、粒径分布均匀性、溶解度和生物利用度，适合制剂开发。本专利技术的一个目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的一种命名为A晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化学稳定性和粒径分布均匀性。本专利技术的另一个目的是提供所述A晶型的制备方法，该方法操作简便，重现性好。所述方法包括悬浮搅拌法、反溶剂添加法、高聚物诱导结晶法、气固渗透法、缓慢降温法等。本专利技术的再一个目的是提供含有所述A晶型与至少一种药学上可接受的载体的药用组合物。本专利技术的第四个目的在于提供一种所述A晶型在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。针对上述专利技术目的，第一方面，本专利技术提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的A晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°处显示特征峰。本领域知道，用X射线衍射测定化合物的结晶时，由于测定的仪器或测定的条件等的影响，对于所测得的峰会存在一定的测量误差，特别是X-射线衍射图的相对强度随试验条件的变化而变化。例如，2θ值的测定误差可为约±0.2°，相对强度的测定误差可为±20％。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。可以理解为任何与本申请的A晶型具有基本相同或相似的X-射线衍射图的晶型均属于本申请的范围之内。具体地，本专利技术提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的A晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.3°±0.2°、6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、16.1°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°、22.4°±0.2°、26.3±0.2°处显示特征峰。更具体地，本专利技术提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的A晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.3°±0.2°、6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、16.1°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°、20.7°±0.2°、22.4°±0.2°、23.5°±0.2°、23.8°±0.2°、25.6°±0.2°、26.3°±0.2°、26.9°±0.2°、28.4°±0.2°、29.2°±0.2°处显示特征峰。进一步具体地，本专利技术提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型具有图1所述的X-射线衍射图，其峰值见表1，其中2θ值的误差为约±0.2°。峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于10％)在某些情况下可能不存在。表12θ角(°)强度(％)2θ角(°)强度(％)6.323.76.6100.011.242.913.015.113.218.913.541.014.46.214.85.016.114.616.610.717.123.117.227.018.041.118.97本文档来自技高网...

【技术保护点】
式1化合物的A晶型，其特征在于使用Cu‑Ka辐射，其X‑射线衍射图，以度表示的2θ在6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°处显示特征峰：

【技术特征摘要】
1.式1化合物的A晶型，其特征在于使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°处显示特征峰：2.如权利要求1所述的式1化合物的A晶型，其特征在于使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在6.3°±0.2°、6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、16.1°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°、22.4°±0.2°、26.3±0.2°处显示特征峰。3.如权利要求2所述的式1化合物的A晶型，其特征在于使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在6.3°±0.2°、6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、16.1°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°、20.7°±0.2°、22.4°±0.2°、23.5°±0.2°、23.8°±0.2°、25.6°±0.2°、26.3°±0.2°、26.9°±0.2°、28.4°±0.2°、29.2°±0.2°处显示特征峰。4.如权利要求3所述的式1化合物的A晶型，其X-射线衍射图如图1所示。5.权利要求1-4之任一项所述的式1化合物的A晶型的制备方法，该方法包括如下步骤：a)用溶剂处理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐制得悬浮液；b)搅拌后分离固体；其中所述的溶剂选自浓盐酸、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃水混合溶剂，搅拌温度选自室温至50℃；优选地，所述的溶剂选自pH为2-4的浓盐酸、二氯甲烷、氯仿或体积比为1:2的四氢呋喃水混合溶剂。6.权利要求1-4之任一项所述的式1化合物的A晶型的制备方法，该方法包括如...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，沙向阳，赵立文，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32