一种取代的喹啉化合物的晶型及其药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术涉及N‑(3‑氟‑4‑((7‑(2‑羟基‑2‑甲基丙氧基)喹啉‑4‑基)氧基)苯基)‑1,5‑二甲基‑3‑氧代‑2‑苯基‑2,3‑二氢‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺对甲苯磺酸盐的晶型A、所述晶型A的制备方法、包含所述晶型A的药物组合物，以及所述晶型A及其药物组合物在制备抗增殖疾病的药物中的用途。

Crystalline form of substituted quinoline compound, pharmaceutical composition and use thereof

The present invention relates to N (3 fluorine (4 (7 (2 methyl 2 hydroxy propoxy) quinoline 4 base) oxy) phenyl) two methyl 3 1,5 oxo 2 phenyl 2,3 two pyrazole hydrogen 1H 4 formamide 4-toluenesulfonate crystal A, the crystal type of A preparation method, comprising the crystal type of A pharmaceutical composition and use of the drug crystal A and pharmaceutical composition in preparing anti proliferative disease in.

【技术实现步骤摘要】
一种取代的喹啉化合物的晶型及其药物组合物和用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体地，本专利技术涉及N-(3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺的对甲苯磺酸盐的晶型，所述晶型的制备方法，包含所述晶型的药物组合物，以及所述晶型及其药物组合物在制备抗增殖疾病的药物中的用途。
技术介绍
传统上，在癌症治疗中利用的一种机制是调节蛋白激酶活性，因为大多数肿瘤细胞的异常增殖与蛋白激酶活化异常的信号转导相关。其中，甲状腺癌、胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌以及脑瘤细胞的异常增殖与蛋白激酶活化异常的信号转导特别相关。蛋白激酶可分为受体型和非受体型。受体型酪氨酸激酶包含大量具有不同生物活性的跨膜受体。关于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，参见“Structuralbiologyofproteintyrosinekinases”,Cell.Mol.LifeSci.,2006(63),2608–2625。由于蛋白激酶及其配体在各种各样的细胞活动中起关键作用，因此，蛋白激酶酶活性的调节异常(dysregulation)可导致细胞性质的改变，如与癌症相关的不受控细胞生长。因此，蛋白激酶是小分子药物研发中引人注目的靶标。特别吸引人的与抗血管生成和抗增殖活性相关的小分子调节的靶标包括受体型酪氨酸激酶VEGFR、Flt3、c-Met、Axl和Mer或其他。血管生成是从预存血脉形成新的毛细血管的过程，这对于女性/雌性动物生殖循环系统中胚胎的器官发育起着关键性的作用，同时也对炎性疾病和创伤的愈合起着很重要的作用。众所周知，某些疾病与失控的血管生成有关，例如眼新血管形成，视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)，与年龄有关的黄斑变性，纤维化，牛皮癣，成血管细胞瘤，血管瘤，动脉硬化，炎性疾病，例如类风湿性或风湿性炎性疾病，特别是关节炎(类风湿性关节炎)，或者其它慢性炎症，例如慢性哮喘，动脉或移植后动脉粥样硬化，子宫内膜异位和增生性疾病，例如通常所述的实体肿瘤和液体肿瘤(例如白血病)。实体肿瘤，特别依赖于血管生成来给其供给营养、养分及废物处理。另外，血管生成同样会促进细胞或其他位置转移肿瘤的生长。新的血管生成是一个高度复杂且高度协调的过程，其要求有大量的生长因子刺激，但血管内皮生长因子(VEGFR)信号响应通常在生理学和病理学血管生成中代表关键性的限速阶段。VEGF结合并活化受体型酪氨酸激酶VEGFR。已经被人类确认的VEGFR亚型有三种：VEGFR-1(Flt-1)，VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flt-4)。VEGFR-2介导的VEGF的主要细胞应答包括有丝分裂和血管生成。。VEGFR-1的表达受缺氧环境的正向调节，其机理与VEGF受HIF-1调节类似；它的功能基于细胞的类型和发展阶段而变化。(StuttfeldE,Ballmer-HoferK(2009)."StructureandfunctionofVEGFreceptors".IUBMBLife61(9)：915–22.)VEGFR-2主要介导血管内皮细胞(EC)的有丝分裂和存活，同时保持血管生成和微血管的渗透性。因此，直接抑制激酶VEGFR-2的活性将会减少血管生成和肿瘤的生长，并且抑制VEGFR-2靶向作用于遗传学上较稳定的宿主上皮细胞的活性，而非抑制易变的肿瘤组织，将会减少耐药性发展的几率。一些药物靶向作用于VEGFR信号响应，无论是单独给药，抑或与其它化学治疗药物联用，均对晚期恶性肿瘤患者有效(“VEGF-targetedtherapy：mechanismsofanti-tumoractivity.”NatureReviewsCancer,2008,8,579；“Molecularbasisforsunitinibefficacyandfutureclinicaldevelopment.”NatureReviewsDrugDiscovery,2007,6,734；“Angiogenesis：anorganizingprinciplefordrugdiscovery”NatureReviewsDrugDiscovery,2007,6,273)。FLT3(Flt3，FMS样酪氨酸激酶3)，又称作FLK2(fetalliverkinase..2)和STK1(humanstemcellkinase.1),是一种受体酪氨酸激酶，与KIT、PDGFR、FMS和FLT1同属于III型受体酪氨酸激酶家族(StirewaltDL,etal.,Nat.Rev.Cancer,2003,3：650-665)。FLT3与造血功能障碍相关，其中包括骨髓增生障碍如血小板增多、原发性血小板增多症(ET)、骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化(IMF)和真性红细胞增多症(PV)的前恶性障碍、细胞减少以及前恶性骨髓增生异常综合征。恶性血液病包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也叫霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)(MatthewC.StubbsandScottA.Armstrong,“FLT3asaTherapeuticTargetinChildhoodAcuteLeukemia.”CurrentDrugTargets,2007,8,703-714)。FLT3在急性髓性白血病(AML)的70-100％的情况中，和在高百分比的T-急性淋巴细胞的白血病(ALL)情况中过表达(GriffinJD,etal.,HaematolJ.,2004,5：188-190)。在原始细胞中，其也在慢性髓性白血病(CML)的较小亚型中过表达。研究已显示B谱系白血病ALL和AML的细胞频繁地过表达FL，设立引起FLT3组成型活化的自分泌或旁分泌信号转导循环(ZhengR,et.al.,Blood.,2004,103：267-274)。在患有朗格汉斯组织细胞增生症(Langerhanscellhistocytosis)和系统性红斑狼疮的患者的血清中发现高水平的FLT3配体，这进一步证明那些自身免疫疾病中调节异常中的FLT3信号传导(Rollandetal.,J.Immunol.,2005,174：3067-3071；Engenetal.,“TargetedTherapyofFLT3inTreatmentofAML—CurrentStatusandFutureDirections.”J.Clin.Med.,2014,3,1466-1489)。c-Met，即肝细胞生长因子受体(HGFR)，其主要的作用点是在内皮细胞，并已证实其在内皮细胞，肌原细胞，造血细胞和运动神经元内均有表达。c-Met天然的配体为肝细胞生长因子(HGF)，其为一个多功能生长因子，即分散因子(SF)。在胎儿和成人中，激活c-Met可促进某些形态的形成，譬如，侵袭性生长将会导致细胞的快速生长，细胞间的分裂，和细胞向其周围迁移(“FromTpr-Met本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物的晶型，

【技术特征摘要】
2015.11.02 CN 20151073793711.式(I)所示化合物的晶型，其特征在于：1)所述晶型的X-射线粉末衍射图谱的特征峰对应的2θ值包括8.29°±0.2°、9.53°±0.2°、11.11°±0.2°、16.99°±0.2°、18.75°±0.2°和23.66°±0.2°；或2)所述晶型具有以下的单位晶胞参数：晶胞规格：α＝96.689°、β＝95.737°、γ＝99.649°；空间群：P-1；晶胞体积：晶胞内不对称单位数Z：2；和计算密度：1.377g/cm3。2.根据权利要求1所述的晶型，其X-射线粉末衍射图谱的特征峰对应的2θ值包括8.29°±0.2°,9.53°±0.2°,11.11°±0.2°,15.28°±0.2°,16.99°±0.2°,18.75°±0.2°,19.14°±0.2°,19.98°±0.2°,20.42°±0.2°,21.77°±0.2°,22.02°±0.2°和23.66°±0.2°。3.根据权利要求1所述的晶型，其X-射线粉末衍射图谱的特征峰对应的2θ值包括8.29°±0.2°,9.53°±0.2°,11.11°±0.2°,12.67°±0.2°,14.04°±0.2°,15.28°±0.2°,15.82°±0.2°,16.99°±0.2°,18.75°±0.2°,19.14°±0.2°,19.98°±0.2°,20.42°±0.2°,21.77°±0.2°,22.02°±0.2°,22.45°±0.2°,22.65°±0.2°,23.66°±0.2°,26.85°±0.2°,27.94°±0.2°和28.34°±0.2°。4.根据权利要求1所述的晶型，其X-射线粉末衍射图谱与图2实质上相同。5.根据权利要求1所述的晶型，其中所述的晶型是基本上纯的。6.一种药物组合物，其包含权利要求1-5任意一项所述的晶型。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中更进一步地包含其它抗增殖剂，所述抗增殖剂是美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、达卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、巯基嘌呤、氟达拉滨、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫...

【专利技术属性】
技术研发人员：习宁，孙明明，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，加拓科学公司，
类型：发明
国别省市：广东,44