一种吡咯类胃酸分泌抑制剂化合物盐的晶型及其制备制造技术

本发明专利技术提供了一种5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨盐类化合物晶型，其特征在于：在以Cu-Kα辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，所述5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨盐类化合物晶型在9.7、10.1、15.2、17.8、20.3、24.9、25.8处有特征衍射峰。该晶型有较好的稳定性，溶解性，本文还提供了所述晶型的制备方法。

Crystalline type of compound acid inhibitor of azole acid secretion and preparation thereof

The invention provides a 5- (2- difluorophenyl) -N- methyl -1- (3- pyridine sulfonyl) -1H- pyrrole -3- methyl ammonia salt crystal, which is characterized in that: in Cu-K, 2 theta alpha radiation angle represents the X- ray diffraction spectrum, the 5- (2- phenyl -N- methyl fluoride) -1- (3- pyridyl sulfonyl) -1H- pyrrole -3- methyl ammonia salt crystal have characteristic diffraction peaks at 9.7, 10.1, 15.2, 17.8, 20.3, 24.9, 25.8. The crystalline form has better stability and solubility, and the preparation method of the crystalline form is also provided.

【技术实现步骤摘要】
一种吡咯类胃酸分泌抑制剂化合物盐的晶型及其制备
本专利技术属于化学药物领域，尤其涉及一种具有治疗胃酸相关性作用的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨盐类晶型的制备方法。
技术介绍
胃酸相关性疾病是消化系统疾病中最为常见的一类疾病，是指一类由于胃酸分泌过多，或对胃酸特别敏感而引起的一类消化道疾病的总称，常见的有胃食管反流病，消化性溃疡、卓-艾综合征及非甾体类抗炎药物引起的消化系统疾病。PPI是目前抑酸作用最强的一类药物，如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。由于PPI存在着夜间酸反跳现象，从而影响治疗效果。钾离子竞争型酸阻滞剂（P-CAB）类药物的出现很好地解决了这一问题，通过竞争型抑制剂质子泵（H+,ATPase）中的K+而起作用，临床上可明显减少夜间酸反跳的发生，此类药物包括：TAK438、瑞伐拉赞（Revaprazan）等。TAK438（5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨富马酸盐）是武田制药公司研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），体外实验研究表明该化合物抑制剂质子泵（H+,ATPase）的能力是兰索拉唑的400倍，可有效抑制胃酸分泌，具有持续时间长的优点，但该化合物的水溶性差，动物口服生物利用度仅10%，限制了该化合物发挥其抑酸和治疗胃酸相关性疾病的作用。作为5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐，现有文献均未涉及该化合物的晶型制备，本文提供了一种该化合物醋酸盐晶型的制备方法，该晶型具有稳定性好，溶解性好，便于生产放大等优点，这对于以后工业化生产是十分必要的。
技术实现思路
本专利技术提供了一种5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨盐类化合物晶型，其特征在于：在以Cu-Kα辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，所述5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨盐类化合物晶型在9.7、10.1、15.2、17.8、20.3、24.9、25.8处有特征衍射峰。本专利技术提供了一种5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨盐类化合物晶型外观呈类白色粉末。本专利技术提供了一种5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨盐类化合物晶型的制备方法，按以下步骤进行，将5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐分散在乙酸乙酯中，搅拌，加热至50±5℃，持续搅拌2h，停止加热，搅拌降温，抽滤，滤饼于35±5℃真空干燥，得白色固体粉末。本专利技术所述的晶型有较好的稳定性、溶解度和溶出度，较低的吸湿性，其制备方法过程简单、收率高、产品质量好、制备成本低。附图说明图1为本专利技术晶型X射线粉末衍射图。具体实施方式以下实施例用以说明本专利技术，但不作为对本专利技术的限制。以下参考实施例中，所用仪器：高效液相色谱仪：安捷伦1260电子天平：MettlerXS105真空烘箱：上海索谱仪器公司真空干燥箱DZF6021恒温恒湿试验箱：X射线衍射仪：BrukerD8AdvanceX射线衍射仪实施例1在100mL单口瓶中，加入5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨（3.0g，8.7mmol）和乙酸乙酯（15mL），并在室温下（15℃）搅拌溶解，向反应体系中滴加醋酸（0.6mL，9.1mmol），在该温度下搅拌30分钟，后将温度降至2℃，并搅拌30分钟，有固体析出，将固体过滤出，并用乙酸乙酯洗（8mL*2次），将所得到固体在真空烘箱中干燥（35℃）4小时，得类白色固体3.1g，收率为88%。将3.0g5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐分散于50ml乙酸乙酯中，搅拌加热至50±5℃，持续搅拌2h，自然降温，抽滤，滤饼于35±5℃真空干燥，得5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐晶型。实施例25-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐晶型1．影响因素实验：高温（40℃）、高温（60℃）分别在第5天和第10天取样，对化合物性状进行研究（颜色、溶解度），用高效液相色谱仪检测有关物质与含量。高湿（75%RH）、高湿（92.5%RH）分别在第5天和第10天取样，对化合物性状进行研究（颜色、溶解度），用高效液相色谱仪检测关物质与含量。光照（4500lx）分别在第5天和第10天取样，对化合物性状进行研究（颜色、溶解度），用高效液相色谱仪检测关物质与含量。1.加速实验(40℃,75%RH)：分别在第1个月、第3个月、第6个月取样，对化合物性状进行研究（颜色、溶解度），用高效液相色谱仪检测关物质与含量。通过对该化合物测定的数据进行分析发现，该化合物在影响因素实验中，性状，含量也无明显变化，有关物质的测定中无新杂质生成，在6个月的加速实验实验中，性状无变化、含量几乎无变化，有关物质没有增多。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5‑（2‑氟苯基）‑N‑甲基‑1‑（3‑吡啶基磺酰基）‑1H‑吡咯‑3‑甲氨醋酸盐晶型，其结构如下：

【技术特征摘要】
1.一种5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐晶型，其结构如下：。2.根据权利要求1所述的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐晶型，其特征在于：在以Cu-Kα辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，所述5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐晶型在9.7、10.1、15.2、17.8、20.3、24.9、25.8处有特征衍射峰。3.根据权利要求1所述的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐晶型，其特征在于所述的晶型的盐型为醋酸盐。4.根据权利要求1所述的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐晶型的制备方法，其特征在于，按照如下步骤进行：将3g5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐分散在50ml乙酸乙酯中，搅拌；将体系加热至50±5℃，溶清；持续搅拌，有白色固体析出，停止加热，自然降至室温；保持室温搅拌2h，抽滤，滤饼用30ml乙酸乙酯洗涤两次，所得固体在40℃下真空干燥24h，得到根据权利要求1所述的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦引林，王伟，
申请(专利权)人：江苏柯菲平医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32