胺碘酮杂质G的合成方法及胺碘酮杂质G的应用技术

技术编号:15317929 阅读:180 留言:0更新日期:2017-05-16 00:33
本发明专利技术提供了一种胺碘酮杂质G的合成方法及胺碘酮杂质G的应用,涉及化学合成技术领域。本发明专利技术提供的胺碘酮杂质G的其合成方法,在惰性气体保护下,以3‑溴‑2‑(1‑甲氧基丁基)苯并呋喃和4‑(2‑(二乙氨基)乙氧基)‑3,5‑二碘苯甲酰氯为原料,经过一步化反应即能够合成胺碘酮杂质G,该方法操作简单、成本低,具有一定的商业价值。此外,按照该方法合成的胺碘酮杂质G作为杂质对照品,为胺碘酮的质量控制提供合格、廉洁、易得的对照品,为安全用药提供重要的指导意义。

Synthesis of amiodarone impurity G and application of amiodarone impurity G

The invention provides a synthetic method of amiodarone impurity G and the application of amiodarone impurity G, relating to the technical field of chemical synthesis. Amiodarone impurity G provided by the invention of the synthesis method, under the protection of inert gas, with 3 bromine 2 (1 methoxy Ding Ji) benzofuran and 4 (2 (two ethylamino) ethoxy) 3,5 two iodobenzene benzoyl chloride as raw material, by one step the reaction to synthesis of amiodarone impurity G, this method has the advantages of simple operation, low cost, has a certain commercial value. In addition, in accordance with the method of synthesis of amiodarone impurity G as impurity reference material, for the quality control of amiodarone to provide qualified, clean and easy to control, and provide important guidance for safe medication.

【技术实现步骤摘要】
胺碘酮杂质G的合成方法及胺碘酮杂质G的应用
本专利技术涉及化学合成
,尤其是涉及一种胺碘酮杂质G的合成方法及胺碘酮杂质G的应用。
技术介绍
胺碘酮,又称安碘达隆,其英文名称为Amiodarone。胺碘酮属于III类抗心律失常药,口服适用于房性早搏及室性早搏;对反复性阵发性室上性心动过速、心房颤动、心房扑动、室性心动过速及室颤可防止反复发作,也可防止预激综合征伴室上性心律失常的发作及心房颤动或心房扑动电转复后的维持治疗。胺碘酮的质量标准在多国药典中均中有所记载,英国药典更是明确指出了胺碘酮杂质G的具体结构。现有技术中,已经公开了多种胺碘酮质量控制的检测方法,以检测包括胺碘酮杂质G在内的多种杂质的含量。但是现有技术中,尚未公开胺碘酮杂质G的高效合成方法。胺碘酮杂质G是胺碘酮质量控制中非常重要的杂质,对胺碘酮杂质的相关研究意义重大。因此,提供一种胺碘酮杂质G的高效合成方法,能够弥补现有技术中的不足,为胺碘酮的质量控制提供合格、廉洁、易得的对照品,为安全用药提供重要的指导意义。因此,特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种胺碘酮杂质G的合成方法,以缓解现有技术中的不足,从而为胺碘酮杂质G的质量控制提供杂质对照品。本专利技术提供了一种胺碘酮杂质G的合成方法,所述合成方法包括以下步骤:(1)在惰性气体保护下,式I所示结构的化合物和正丁基锂,在反应介质中进行第一反应;(2)待所述第一反应结束后,向所述第一反应的反应液中,加入式II所示结构的化合物,进行第二反应,得到式III所示结构的化合物,即胺碘酮杂质G,所述胺碘酮杂质为式III所示结构的化合物。进一步的,步骤(2)中,所述第二反应中还加入催化剂,所述催化剂为无水三氯化铁。进一步的,步骤(1)中,所述反应介质为四氢呋喃。进一步的,步骤(1)中,所述第一反应的反应温度为-70℃以下。进一步的,步骤(1)中,所述惰性气体为氮气或者氩气。进一步的,步骤(2)中,所述第二反应的反应温度为-70~25℃。进一步的,所述式I所示结构的化合物和所述式II所示结构的化合物的质量比为1.8~2.2:0.8~1.2,优选2:1。进一步的,步骤(1)中,所述第一反应的反应时间为10~30min。进一步的,步骤(2)中,所述第二反应的反应时间为2~6h。另外本专利技术的另一目的在于提供一种按照所述的合成方法合成的所述胺碘酮杂质G在制备胺碘酮杂质对照品中的应用,以为胺碘酮的质量控制提供杂质对照品。本专利技术提供的胺碘酮杂质G的合成方法以式I和式II所示结构的化合物为原料,制备得到纯度高、结构正确的胺碘酮杂质G。该合成方法成本低、产率高、操作简单。另外,本专利技术提供了按照所述方法合成的胺碘酮杂质G制备胺碘酮杂质对照品中的应用,为胺碘酮的质量控制提供了合格、廉价、易得的杂质对照品。附图说明为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式或现有技术中的技术方案,下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图是本专利技术的一些实施方式,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为本专利技术实施例1合成的产物的氢谱图。具体实施方式下面将结合附图对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本专利技术一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本专利技术保护的范围。本专利技术提供了一种胺碘酮杂质G的合成方法,包括以下步骤:(1)在惰性气体保护下,式I所示结构的化合物和正丁基锂,在反应介质中进行第一反应;(2)待第一反应结束后,向第一反应的反应液中,加入式II所示结构的化合物,进行第二反应,得到式III所示结构的化合物,即胺碘酮杂质G。其中,式I所示结构的化合物,化学名称为:3-溴-2-(1-甲氧基丁基)苯并呋喃;式II所示结构的化合物,化学名称为:4-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3,5-二碘苯甲酰氯。需要注意的是,本专利技术提供的合成方法需要在无水条件下进行。在一个优选的实施方式中,步骤(2)还包括对反应生成的式III所示结构的化合物的纯化,具体为:第二反应结束后,将反应液过滤,滤液减压浓缩,将浓缩物用HPLC纯化,纯化后的物质继续浓缩干燥得到的物质即为式III所示结构的化合物,即胺碘酮杂质G。在另一个优选的实施方式中,式I所示结构的化合物和式II所示结构的化合物的质量比为1.8~2.2:0.8~1.2,优选2:1。在另一个优选的实施方式中,式I所示结构的化合物、四氢呋喃、式II所示结构的化合物、无水三氯化铁的质量体积比为27~33:300~600:12~18:0.5~1.5(g:mL:g:g),例如可以为27:300:12:0.5(g:mL:g:g)、33:600:18:1.5(g:mL:g:g)、28:400:14:0.8(g:mL:g:g)、32:500:16:1.2(g:mL:g:g)或者30:450:15:1(g:mL:g:g),其中优选为30:450:15:1(g:mL:g:g)。在另一个优选的实施方式中,正丁基锂为正丁基锂的四氢呋喃溶液。另外,本专利技术中涉及的化合物的中英文对照如表1所示:表1化合物缩写对照表英文缩写中文名称THF四氢呋喃MTBE甲基叔丁基醚n-BuLi正丁基锂PE石油醚EA乙酸乙酯NaH氢化钠DCM二氯甲烷ACN乙腈HAc醋酸H5IO6高碘酸Cs2CO3碳酸铯DMFN,N-二甲基甲酰胺SOCl2氯化亚砜原料合成本专利技术所用的原料:式I所示结构的化合物及式II所示结构的化合物,均由专利技术人自主合成,合成方法如下。1.式I所示结构的化合物的合成路线步骤一:将30g2,3-苯并呋喃加入到100ml三口瓶中,加入300mlTHF,冷却到-65℃,滴加100ml2.5M的正丁基锂,控温小于-60℃,加完控温小于65℃反应1h。然后滴加9g正丁醛的THF溶液,控温小于-60℃,加完反应半小时。TLC点板显示反应完全,其中TLC展开剂为PE:EA=3:1。将反应液倒入到300ml水中,用MTBE萃取(500mlMTBE萃取两次),有机相干燥旋干,得到40g棕色油,即为式M1-1所示结构的化合物,收率为83%。步骤二:将40g式M1-1所示结构的化合物,加入到1L三口瓶中,加入500mlDMF,冷却到10℃,分批次加入10g氢化钠,控温小于20℃,加完后,在20℃反应20min,滴加44g碘甲烷,控温小于20℃,加完20℃反应0.5h。TLC点板显示反应完全,其中TLC展开剂为PE:EA=10:1。将反应液倒入到2L水中,用MTBE萃取(500mlMTBE萃取两次),有机相干燥选干,得到40g棕色油,即为式M1-2所示结构的化合物,收率为93%。步骤三:将40g式M1-2所示结构的化合物,加入到1L三口瓶中,加入200mlDCM和200ml乙腈,加入40gN-溴代琥珀酰亚胺,室温反应过夜。TLC点板显示反应完全,其中TLC展开剂为PE:EA=10:1。反应液加硅胶旋干过柱(PE),得到40g淡黄色固体,即为式I所示结构的化合物,收率为72%。2.式II所示结构的化合物的合成路线步骤一:将30.4g对羟基苯甲酸甲酯,加入本文档来自技高网...
胺碘酮杂质G的合成方法及胺碘酮杂质G的应用

【技术保护点】
一种胺碘酮杂质G的合成方法,其特征在于,所述合成方法包括以下步骤:(1)在惰性气体保护下,式I所示结构的化合物和正丁基锂,在反应介质中进行第一反应;(2)待所述第一反应结束后,向所述第一反应的反应液中,加入式II所示结构的化合物,进行第二反应,得到式III所示结构的化合物,即胺碘酮杂质G,所述胺碘酮杂质G为式III所示结构的化合物。

【技术特征摘要】
1.一种胺碘酮杂质G的合成方法,其特征在于,所述合成方法包括以下步骤:(1)在惰性气体保护下,式I所示结构的化合物和正丁基锂,在反应介质中进行第一反应;(2)待所述第一反应结束后,向所述第一反应的反应液中,加入式II所示结构的化合物,进行第二反应,得到式III所示结构的化合物,即胺碘酮杂质G,所述胺碘酮杂质G为式III所示结构的化合物。2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,所述第二反应中还加入催化剂,所述催化剂为无水三氯化铁。3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,所述反应介质为四氢呋喃。4.根据权利要求3所述的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,所述第一反应的反应温度为-70℃以下...

【专利技术属性】
技术研发人员:郑文金田单彭捷罗焕梁彬
申请(专利权)人:成都摩尔生物医药有限公司
类型:发明
国别省市:四川,51

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