一种二炔基化合物及其合成方法技术

本发明专利技术属于医药化学领域，具体涉及化合物3,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-N,N’-二((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)二(4-甲基苯甲酰胺)，其合成方法以及其作为参考标记的用途。本发明专利技术提供的化合物3,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-N,N’-二((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)二(4-甲基苯甲酰胺)或其盐可以作为对照杂质，应用于HPLC法分析式化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺或其盐中杂质的归属和定位。

Two alkyne based compound and synthetic method thereof

The invention belongs to the field of medical chemistry, in particular to compound 3,3 (1,3- '- Ding two alkyne -1,4- based) N' - (-N, two (4- (4- methyl piperidine methyl)) -3- three (two 4- fluorine methyl phenyl) methyl benzamide), its synthesis method and its use as a reference marker. The present invention provides compounds of 3,3 '- (1,3- D two -1,4- based -N, N alkyne) \- two ((4- (4- methyl piperidine methyl)) -3- three (4- two trifluoromethyl phenyl) methyl benzamide) or its salts can be used as the control of impurities, applied to HPLC analysis of compounds of the formula 3- ((1H- pyrrolo [2,3-b] pyrazine -5-) ethynyl -4- methyl -N-[4- ((4-) -1- methyl piperazine radical) methyl) belonging and localization of -3- three impurity fluorine methyl phenyl] benzamide or its salt.

【技术实现步骤摘要】
一种二炔基化合物及其合成方法
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及化合物3,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-N,N’-二((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)二(4-甲基苯甲酰胺)，其合成方法以及其作为参考标记的用途。
技术介绍
WO2014082578报道了下式A的化合物对多种癌细胞具有良好的抑制活性，可用于治疗和/或预防肿瘤，其化学名称为3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺，本专利技术的专利技术人在制备式A化合物的过程中发现，制备得到的式A化合物中会产生一种副产物，性质与式A化合物相似，难以分离，对式A化合物的质量造成很大影响，对式A化合物成药性、安全性和有效性带来严重隐患。因此，研究该副产物的性质，对其进行检测控制具有重大的意义。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供式C所示的化合物或其盐，化学名称为3,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-N,N’-二((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)二(4-甲基苯甲酰胺)，本专利技术的专利技术人研究式A化合物的副产物时发现，大部分副产物可以通过重结晶分离纯化手段有效的除去，使其含量在0.1％以下，但有一个特定副产物C，难以通过重结晶分离纯化手段有效的去除，对副产物C进行鉴定、合成，确定其去除控制方法，对控制式A化合物的质量意义重大。式C化合物的盐可以是本专利技术的式C化合物与酸形成的任何盐，尤其是那些药学上可接受的盐，所述的酸包括但不限于盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸等等。本专利技术的第二个目的是提供作为副产物的式C的化合物或其盐的制备方法。所述方法包括如下路线和步骤：路线Ia)式1的化合物在有机溶剂中，在催化剂催化下经偶联反应制得式B的化合物；和b)式B的化合物在碱性溶剂中水解后，与式4的化合物缩合，得到式C的副产物。在一些具体的实施方案中，根据本专利技术的式C化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、环丁砜、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯中的一种或几种。在一些优选的实施方案中，根据本专利技术的式C化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。在一些具体的实施方案中，根据本专利技术的式C化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中所述的催化剂选自氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氰化亚铜、氯化铜、氧化铜、硫酸铜、元素铜、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd、PdCl2、TiCl4、Ni-CuI、Pd(Ph3P)2Cl2-CuI、Pd-CuI、PdCl2-CuI、CuI-CuCl和Cu(OAc)2-CuCl2。在一些优选的实施方案中，根据本专利技术的式C化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中所述的催化剂选自氯化亚铜和碘化亚铜。在一些更优选的实施方案中，根据本专利技术的式C化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中所述的催化剂为碘化亚铜。在一些具体的实施方案中，根据本专利技术的式C化合物或其盐的制备方法，其中步骤b)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂。在一些优选的实施方案中，根据本专利技术的式C化合物或其盐的制备方法，其中步骤b)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。在一些具体的实施方案中，根据本专利技术的式C化合物或其盐的制备方法，其中步骤b)中所述的缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺。在另一些具体的实施方案中，根据本专利技术的式C化合物或其盐的制备方法，其中在步骤b)中加入吡啶活化反应。在一些具体的实施方案中，本专利技术的式C化合物或其盐的制备方法包括以下步骤：a)式1的化合物在选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种有机溶剂中，在氯化亚铜或碘化亚铜催化剂催化下经偶联反应制得式B的化合物；和b)式B的化合物在选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂的碱性溶剂中水解后，在选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺的缩合剂下并在吡啶活化下，与式4的化合物缩合，得到式C的副产物。本专利技术的第三个目的是提供一种定位、定量式A化合物或其盐中作为副产物的式C化合物或其盐的HPLC方法。作为副产物的式C化合物或其盐可以作为对照杂质，应用于HPLC法分析式A化合物或其盐中杂质的归属和定位，可以用于式A化合物或其盐中作为副产物的式C化合物或其盐的定量分析以及用于式A化合物或其盐的质量分析。本专利技术的所述利用式C化合物或其盐分析式A化合物或其盐的HPLC方法包括以下步骤：1)制备含有式C化合物或其盐和式A化合物或其盐的系统适应性溶液；2)制备含有式A化合物或其盐的供试品溶液；和3)使用步骤1)制得的系统适应性溶液和步骤2)制得的供试品溶液通过高效液相色谱法分离式A化合物或其盐和式C或其盐化合物，并确定式A化合物或其盐和式C化合物或其盐的位置和含量。在一些具体的实施方案中，根据本专利技术的利用式C化合物或其盐分析式A化合物或其盐的HPLC方法，其中步骤1)的所述的系统适应性溶液的制备方法包括：I)精密称定式C化合物或其盐和式A化合物或其盐，分别用二甲基亚砜溶解，获得两份溶液；和II)精密称定式A化合物或其盐，用醇溶解溶解，再加入步骤I)制得的两份溶液，之后再用醇溶液稀释，得到系统适应性溶液，优选地，所述醇溶液选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇溶液，更优选地，所述醇溶液为甲醇溶液。在一些具体的实施方案中，根据本专利技术的利用式C化合物或其盐分析式A化合物或其盐的HPLC方法，其中步骤2)的供试品溶液通过将式A化合物或其盐加入醇溶液中溶解而制得，优选地，所述醇溶液选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇溶液，更优选地，所述醇溶液为甲醇溶液。在一些具体的实施方案中，所述的利用式C化合物或其盐分析式A化合物或其盐的HPLC方法包括以下步骤：M1)精密称定式C化合物或其盐和式A化合物或其盐各10mg置20ml量瓶中，加DMSO溶解并稀释至刻度；M2)精密称定式A化合物或其盐50mg置于50ml容量瓶中，先加少量甲醇溶解，再加入步骤M1)制得的两份溶液各1mL，甲醇稀释至刻度得到系统适应性溶液；M3)称取20mg式A化合物或其盐的待测样品置20ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度得到供试品溶液；M4)将步骤M2)制得的系统适应性溶液和步骤M3)制得的供试品溶液分别注入4.6×150mm，3.5μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱，以0.020mol/L醋酸铵缓冲液(用氨水调pH值7.0)为流动相A；以甲醇为流动相B，依据表1梯度洗脱样品；表1M5)使用紫外检测器在235nm波长处确定位置和含量。本专利技术的第四个目的是提供本专利技术的式C化合物或其盐在式A化合物或其盐在质量分析中的用途。式A化合物的盐可以是式A化合物与酸形成的任何盐，尤其是那些药学上可接受的盐，所述的酸包括但不限于盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸等本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式C结构的化合物或其盐：

【技术特征摘要】
1.一种具有下式C结构的化合物或其盐：2.权利要求1所述的化合物或其盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：a)式1的化合物在有机溶剂中，在催化剂催化下经偶联反应制得式B的化合物；和b)式B的化合物在碱性溶剂中水解后，与式4的化合物缩合，得到作为副产物的式C化合物。3.根据权利要求2所述的化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、环丁砜、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯中的一种或几种，优选地，所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。4.根据权利要求2所述的化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中所述的催化剂选自氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氰化亚铜、氯化铜、氧化铜、硫酸铜、元素铜、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd、PdCl2、TiCl4、Ni-CuI、Pd(Ph3P)2Cl2-CuI、Pd-CuI、PdCl2-CuI、CuI-CuCl和Cu(OAc)2-CuCl2，优选地，所述的含铜催化剂选自氯化亚铜和碘化亚铜，更优选地，所述的含铜催化剂为碘化亚铜。5.根据权利要求2所述的化合物或其盐的制备方法，其中步骤b)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂，优选地，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。6.根据权利要求2所述的化合物或其盐的制备方法，其中步骤b)中所述的缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺，并加入吡啶活化。7.一种分析化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺样品或其盐的方法，所述方法包括：1)制备含有权利要求1所述的化合物或其盐和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺或其盐的系统适应性溶液；2)制备含有...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，张雁，李迩娜，沙向阳，赵立文，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32