一种1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮类化合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种1,3‑二甲基‑7‑取代喹唑啉‑2,4‑二酮类化合物，该化合物的结构式通式为：

A 1,3 two methyl 7 substituted quinazoline 2,4 two ketone compound and synthesis method and application thereof

The invention discloses a 1,3 two methyl 7 substituted quinazoline 2,4 two ketones, general structure formula of this compound is:

【技术实现步骤摘要】
一种1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮类化合物及其合成方法和应用
本专利技术涉及化学合成
，具体是一种1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮类化合物及其合成方法和应用。
技术介绍
目前研究发现,能够引起人类疾病的真菌约有270种，可以感染人体的不同部位。浅部真菌仅侵犯人的皮肤、毛发、指甲等角化组织，而深部真菌能侵犯人的骨骼、内脏和中枢神经系统，呈现较高的发病率和死亡率。深度真菌感染已成为艾滋病、急性白血病、器官或骨髓移植等免疫抑制病人死亡的主要原因。随着人类健康意识的提升及对真菌感染类疾病的重视，抗真菌药物的研究已经成为全球药物研究的一个热点。尽管现在有大量的抗真菌药物，如阿莫西林、两性霉素B和唑类，但由于这些抗菌剂具有较窄的光谱活性，而且一些微生物已经产生抗药性，因此，迫切需要设计合成新的抗菌药物。喹唑啉的环结构是多种生物碱的骨架。喹唑啉酮类药物具有多重生物活性，近年来，喹唑啉酮类化合物在抗艾滋、抗肿瘤、抗癌、抗病毒、抗菌等方面的应用均有报道，这类化合物的研究文章可见：EurJMedChem.2009,3046-3055；ExpertOpinTherPat..2015,789-804；AmericanJournalofPharmTechResearch.2013,466-475；EurJMedChem.2010,1200-1205；ChinJChem.2003,339-346；InternationalResearchJournalofPharmacy.2014,476-480；ProgNatSci.1998,359-365；ChemBiolDrμgDes.2015,672-684.这些文献均未覆盖或包括本专利技术所涉及的新型化合物的结构、合成方法和用途。本专利技术设计合成了一类1，3-二甲基-7-取代喹唑啉-2，4-二酮类化合物。以多氧霉素B为对照，测定了新化合物对几丁质合成酶的抑制作用，并测定了其在抗真菌，抗细菌方面的活性，拓展了喹唑啉的应用研究。到目前为止，本专利技术所涉及的新型化合物在抑制几丁质合成酶活性方面还未见报道，所以将其作为几丁质合成酶的抑制剂，开发成新型的抗真菌制剂，为人类的健康做出更大的贡献。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮类化合物及其合成方法和应用，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮类化合物，所述化合物的结构通式为：式中R1为氢或乙基；R2为苯环、苯环衍生物、杂环或脂肪烃。进一步的，所述化合物的结构为：其中R1为H、CH2CH3；R2为包括但不限于4-CH3OC6H4、4-CH3C6H4、4-FC6H4、4-ClC6H4、4-CF3C6H4、2-ClC6H4、CH2CH3。进一步的，上述的1，3-二甲基-7-取代喹唑啉-2，4-二酮类化合物为下述化合物的任意一种，一种所述的1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮类化合物的合成方法，按如下合成方式进行，具体地说，上述反应条件如下a)化合物1以DMF为溶剂，在碱性条件下和碘甲烷反应生成化合物2，进一步水解生成化合物3；b)化合物3和尿素反应生成化合物4，再与碘甲烷反应生成化合物5，进一步水解得中间体6；c)化合物7a-7u，分别与氯乙酰氯反应生成化合物8a-8u，8a-8u分别于N-甲基乙醇胺反应生成化合物9a-9u；d)中间体6与化合物9a-9u，经缩合反应生成产物10a-10u。作为本专利技术进一步的方案：具体步骤如下：1)在反应器中，依次加入2-氨基对苯二甲酸二甲酯、氢氧化钠、无水硫酸钠、DMF为溶剂，室温搅拌8～12min，再滴加碘甲烷与DMF的混合液，室温反应55～65min，再加热至50℃反应8～10h；2)化合物2与氢氧化钠的摩尔比为1：2～3，78～82℃反应1.5～2.5h，水和甲醇为溶剂；3)化合物3与尿素摩尔比为1：9～11，145～155℃反应5～7h；4)化合物4、碳酸钾、碘甲烷、无水硫酸钠摩尔比为1：1.8～2.2：1.8～2.2：0.2～0.3，DMF为溶剂，48～52℃反应8～10；5)化合物5与氢氧化钠摩尔比为1：9～11，48～52℃反应8～10，水和甲醇为溶剂；6)化合物7a与氯乙酰氯、碳酸氢钠摩尔比为1：1.1～1.3：4.5～5.5，二氯甲烷为溶剂，冰浴反应55～65min；7)化合物8a、N-甲基乙醇胺、碳酸钾摩尔比为1：1：1.4～1.6，乙腈为溶剂，78～82℃反应2h；8)化合物6、9a-9u、DMAP、DCC的摩尔比为1：1：0.2～0.3：1，二氯甲烷为溶剂，冰浴反应1.5～2.5h。一种所述的1，3-二甲基-7-取代喹唑啉-2，4-二酮类化合物在制备抗病原微生物药物中的应用。进一步的，所述微生物包括但不限于大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、变形杆菌、铜绿色假单胞菌、白色念珠菌、新型隐球菌、黄曲霉菌、烟曲霉菌。一种所述的1，3-二甲基-7-取代喹唑啉-2，4-二酮类化合物在几丁质合成酶抑制剂药物中的应用。一种药物组合物，其含有权利要求1、2所述的1，3-二甲基-7-取代喹唑啉-2，4-二酮类化合物和药学上可接受载体。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：经生物活性测试实验证明，本专利技术的部分化合物对白色念珠菌、黄曲霉菌、新型隐球菌和烟曲霉菌表现出较好的抑制活性。而且对几丁质合成酶抑制活性明显，抑菌效果较好，可用于制备抗病原微生物的药物。附图说明图1为测试化合物浓度为300μg/ml时的几丁质合成酶抑制率的对比图。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1在带有干燥管的250mL烧瓶中，加入2-氨基对苯二甲酸二甲酯(10.344g,50mmol)，氢氧化钠(3.000g,74mmol)，无水硫酸钠(1.776,12mmol)和二甲基甲酰胺(DMF)60mL，室温搅拌十min后再滴加碘甲烷(10.508g,74mmol)与DMF60mL的混合液，加毕室温反应1h，再加热至50℃反应9h，反应结束后，冷却至室温，加水100mL，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并乙酸乙酯萃取液，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸除去溶剂，然后过柱(乙酸乙酯：石油醚＝1：25)，即制得化合物2(黄色固体)7.682g,收率68.9％，1HNMR(600MHz,CDCl3):δ3.49(s,3H,CH3),3.90(s,6H,CH3),7.00(s,1H,Ar-3-H),7.17(d,J＝6.8Hz,1H,Ar-5-H),7.80(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-6-H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ:29.63,51.42,111.10,115.11,119.16,130.23,135.21,150.24,165.28,168.59；MS(m/z,％):224(M+1,100)。实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1,3‑二甲基‑7‑取代喹唑啉‑2,4‑二酮类化合物，其特征在于，所述化合物的结构通式为：

【技术特征摘要】
1.一种1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮类化合物，其特征在于，所述化合物的结构通式为：式中R1为氢或乙基；R2为苯环、苯环衍生物、杂环或脂肪烃。2.根据权利要求1所述的1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮类化合物，其特征在于，所述化合物的结构为：其中R1为H、CH2CH3；R2为包括但不限于4-CH3OC6H4、4-CH3C6H4、4-FC6H4、4-ClC6H4、4-CF3C6H4、2-ClC6H4、CH2CH3。3.一种如权利要求1或2所述的1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮类化合物的合成方法，其特征在于，按如下合成方式进行，a)化合物1以DMF为溶剂，在碱性条件下和碘甲烷反应生成化合物2，进一步水解生成化合物3；b)化合物3和尿素反应生成化合物4，再与碘甲烷反应生成化合物5，进一步水解得中间体6；c)化合物7a-7u，分别与氯乙酰氯反应生成化合物8a-8u，8a-8u分别于N-甲基乙醇胺反应生成化合物9a-9u；d)中间体6与化合物9a-9u，经缩合反应生成产物10a-10u。4.根据权利要求3所述的1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮类化合物的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：1)在反应器中，依次加入2-氨基对苯二甲酸二甲酯、氢氧化钠、无水硫酸钠、DMF为溶剂，室温搅拌8～12min，再滴加碘甲烷与DMF的混合液，室温反应55～65min，再加热至50℃反应8～10h；2)化合物2与氢氧化钠的摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：但彦春，杨林川，刘晓飞，邓乔，张国建，李虹庆，
申请(专利权)人：重庆智合生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50