N-萘烷基取代的含氮杂环衍生物、制备方法及其抗肿瘤用途技术

本发明专利技术公开了N-萘烷基取代的含氮杂环衍生物、制备方法及其抗肿瘤用途，如通式I所示的化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物、其制备方法以及在制药中的用途，尤其是在抗肿瘤中的应用。药效学实验结果表明，本发明专利技术的式I化合物能降低肿瘤细胞内的促肿瘤因子Mdm2水平，并产生显著的抗肿瘤作用。因此本发明专利技术化合物可以用于制备预防或治疗肿瘤相关疾病的药物。

N- naphthalene alkyl substituted nitrogen-containing heterocyclic derivatives, process for their preparation and their antitumor use

The present invention discloses N- naphthalene alkyl substituted heterocyclic derivatives, preparation method and antitumor application, as shown in the general formula I compound or nitrogen oxides, pharmaceutically acceptable salt or solvate, its preparation method and pharmaceutical use, especially the application in anti-tumor. The pharmacodynamic experiments showed that the formula I compound of the invention can reduce the tumor promoting factor Mdm2 level in tumor cells and produce remarkable anti-tumor effect. The compounds of the invention can therefore be used in the preparation of drugs for the prevention or treatment of tumor associated diseases.

【技术实现步骤摘要】
N-萘烷基取代的含氮杂环衍生物、制备方法及其抗肿瘤用途
本专利技术涉及制药领域，具体涉及N-萘烷基取代的含氮杂环衍生物、其制备方法及其在预防或治疗肿瘤疾病药物中的应用。
技术介绍
癌症是全世界严重关切的公共健康问题，也是尚未攻克的人类健康的最大威胁之一。肿瘤的发生是以细胞自身对调节细胞生长、分化、功能及凋亡等信号的错误应答为特征的。目前，在临床上使用的抗肿瘤药物包括细胞毒类药物、激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂和hedgehog抑制剂等。Mdm2是一个泛素连接酶，其至关重要的功能是对p53进行多聚泛素化，促进其进入蛋白酶体降解。p53被称为细胞的“基因卫士”，正常细胞中p53基因维持稳定的低转录水平，且细胞中浓度低到几乎难以检测，其主要原因是Mdm2对p53的泛素化降解作用和转录功能抑制作用(CellDeathDiffer.2010，17(1)：86-92)。细胞受到DNA损伤、原癌因子的激活、活性氧的刺激、营养匮乏等压力刺激时，p53将被激活，稳定且激活的p53就可以招募一些辅转录因子结合到DNA的特定区域内转录调控下游基因的表达，产生一系列的生物学效应，调控细胞的生长、衰老、凋亡和代谢。研究表明，许多肿瘤组织中Mdm2过表达，从而使得肿瘤细胞中p53蛋白的转录功能和水平都有很大程度的下降，进而减弱p53对肿瘤细胞的抑制作用(Curr.CancerDrugTargets2005，5，3-8)。此外，Mdm2还通过非p53依赖的途径而产生致癌作用(TrendsinBiochemicalSciences2009，34(6)：279-286)，例如，Mdm2可通过多聚泛素化导致抑癌因子Rb蛋白降解(Nature1995，375，694-698；EMBOJ.2005，24，160-169)；Mdm2通过激活E2F1的转录功能进而促进细胞周期进程(Nature1995，375，691-694)；Mdm2可促进抑癌因子p21的蛋白酶体降解(EMBOJ.2003，22，6365-6377)等。总之，Mdm2在调控细胞凋亡及细胞周期进程中发挥关键作用，是一个确证的致癌因子。因此，抑制Mdm2的功能有望成为肿瘤治疗的新途径。目前，基于Mdm2的抗肿瘤新药研究主要是研制Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制剂(Curr.Med.Chem.2014；21(5)：553-74)，且已有若干Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制剂(如：AMG232、DS-3032b、MI-77301等)进入临床研究阶段。尽管Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制剂在临床试验中显示了一定的抗肿瘤作用，但该类抑制剂具有明显的作用机制相关的局限性，例如，该类药物的疗效高度依赖p53的状态，因而对p53突变肿瘤(在50％以上的肿瘤中p53是突变或缺失的)疗效有限(CellCycle2011，10，1590-1598)。此外，Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制剂可显著提高细胞中Mdm2的表达(Mdm2是p53的靶基因，p53水平的升高反而会促进Mdm2的表达)，并通过抑制Mdm2的自身泛素化降解而增加Mdm2的稳定性，其结果是负反馈地增强了Mdm2的致癌效应，并因此而可能产生药物抵抗(CellCycle2011，10，1590-1598)。近年来，去泛素化酶USP7作为抗肿瘤新靶标受到了关注。USP7可通过对Mdm2去泛素化而抑制Mdm2的泛素化降解，从而提高其稳定性(MolCell.2004，26；13(6)：879-86)。研究表明，USP7在前列腺癌和多发性骨髓瘤等肿瘤中过表达(Nature2008，455，813-818；CancerCell2012，22，345-358)。USP7抑制剂可以有效降低细胞中Mdm2的含量，并通过p53依赖和非p53依赖的途径发挥抑制肿瘤的作用(CancerCell2012，22，345-358；CellDeathandDisease2013，4，e867；NatCellBiol.2006，8(10)：1064-73；Nature2008，455，813-818)。目前在研的USP7抑制剂种类较少，且选择性较差(中国药物化学杂志2013，23，486-492)。此外，现有USP7抑制剂与USP7的结合位点及作用方式也尚不清楚。代表性的USP7抑制剂包括P5091，其对多发性骨髓瘤具有显著的抑制作用(CancerCell2012，22，345-358)。综上所述，与Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制剂相比，能够降低Mdm2稳定性进而降低其含量的药物在抗肿瘤疗效方面更具优势。
技术实现思路
本专利技术人基于USP7底物结合域-Mdm2肽的蛋白共晶结构(PLoSBiol2006，4(2)：e27)，采用片段生成法，设计并合成了一系列新型化合物，通过抗肿瘤生物活性评价及作用机制研究，发现了一类具有全新结构的抗肿瘤活性化合物。该类化合物可显著降低肿瘤细胞中Mdm2的含量，且具有剂量依赖性。本专利技术公开了如下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，K、M独自选自CH、N或CR4；L为CH、N或CR5；R1为H、NO2、卤素、CN、三氟甲基、Y-R8、COR9、COOR10、CONR11R12、SO2NR11R12、或非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基；R2为H、NO2、卤素、CN、三氟甲基、甲酰基、CH(R6)XR7、COR9、COOR10、CONR11R12、1～12个碳的烷基、取代的烷基、非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基R3、R6独自选自H、1～12个碳的烷基、取代的烷基、非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基；n为0～2；R7为H、1～12个碳的烷基、取代的烷基、取代或非取代的苄基、非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基；R4、R5独自选自H、卤素、甲酰基、COR9、COOR10、CONR11R12、1～12个碳的烷基、取代的烷基、取代或非取代的苄基、非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基；或R5和R6与其他原子一起形成一个4～8元环；R8为H、COR9、SO2R13、1～12个碳的烷基、取代的烷基、取代或非取代的苄基、非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基、取代或非取代的杂芳基甲基；R9、R10、R11、R12、R13独自选自H、1～12个碳的烷基、取代的烷基、取代或非取代的苄基、非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基；X为NR14或O；Y为O、NR14、S、SO或SO2；R14独自选自H、1～12个碳的烷基、取代的烷基、非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基。在本专利技术中，K优选CH或CR4；M优选N或CH；L优选CH或CR5；R1优选Y-R8、COR9、COOR10、CONR11R12、SO2NR11R12、或非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基；R2优选CH(R6)XR7、1～12个碳的烷基、取代的烷基、非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基R3、R6优选自H、1～12个碳的烷基、取代的烷基、非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基；n优选0或1；R7优选H、1～12个碳的烷基、取代的烷基、取代或非取代的苄基、非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基；R4本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I所示的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物：

【技术特征摘要】
1.通式I所示的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，K、M独自选自CH、N或CR4；L为CH、N或CR5；R1为H、NO2、卤素、CN、三氟甲基、Y-R8、COR9、COOR10、CONR11R12、SO2NR11R12、或非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基；R2为H、NO2、卤素、CN、三氟甲基、甲酰基、CH(R6)XR7、COR9、COOR10、CONR11R12、1～12个碳的烷基、取代的烷基、非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基R3、R6独自选自H、1～12个碳的烷基、取代的烷基、非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基；n为0～2；R7为H、1～12个碳的烷基、取代的烷基、取代或非取代的苄基、非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基；R4、R5独自选自H、卤素、甲酰基、COR9、COOR10、CONR11R12、1～12个碳的烷基、取代的烷基、取代或非取代的苄基、非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基；或R5和R6与其他原子一起形成一个4～8元环；R8为H、COR9、SO2R13、1～12个碳的烷基、取代的烷基、取代或非取代的苄基、非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基、取代或非取代的杂芳基甲基；R9、R10、R11、R12、R13独自选自H、1～12个碳的烷基、取代的烷基、取代或非取代的苄基、非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基；X为NR14或O；Y为O、NR14、S、SO或SO2；R14独自选自H、1～12个碳的烷基、取代的烷基、非取代的或一个或多个取代的芳基或杂芳基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式I化合物中：K为CH或CR4；M为N或CH；L为CH或CR5；R1为Y-R8、COR9、COOR10、CON...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，陈超，徐畅，李明雷，温小安，陈彩萍，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32