The present invention relates to tumor immunotherapy (Cancer Immunotherapy) immune checkpoint inhibitors that specifically relates to the use of 2 substituted isonicotinic acid compounds, their preparation and their use as immune checkpoint inhibitors in tumor immunotherapy.
【技术实现步骤摘要】
2-取代异烟酸类化合物、其制备方法及其用途
本专利技术涉及肿瘤免疫治疗(CancerImmunotherapy)中的免疫检查点抑制剂，具体涉及2-取代异烟酸类化合物、其制备方法及其作为肿瘤免疫治疗中的免疫检查点抑制剂的用途。背景知识恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康并影响人类的生产生活。从世界范围来看，2012年全球新发癌症病例约有1410万，死亡820万，现患癌症病例3260万。(CaACancerJournalforClinicians2011，61：69)同时恶性肿瘤已不再只是发达国家的严重疾病，发展中国家也面临着更大的疾病负担。人类在与恶性肿瘤的抗争中，主要有手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗等治疗手段，而肿瘤免疫治疗不同于这些治疗手段，旨在激活自身免疫系统来杀死肿瘤细胞和组织。肿瘤免疫治疗有多种治疗策略，包括非特异性免疫刺激剂、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞疗法、单抗治疗以及免疫检查点抑制剂，而免疫检查点抑制剂在临床上显示出的高效和低毒性，更加最引人注目。(TheJournalofHumanPharmacologyandDrugTherapy2016，36：317)肿瘤免疫疗法基于“免疫编辑”的观点。(Science2011，331：1565)个体内，肿瘤在免疫机制的控制下存在消除、平衡及逃逸三个阶段。免疫抑制可由肿瘤微环境介导，也可由肿瘤细胞自身引起。免疫检查点在此过程中发挥了重要作用。T细胞的激活，除了需要其表面受体(TCR)与APC表面的MHCI/MHCII结合，也需要其表面的CD28分子与APC表面的B7分子结...
【技术保护点】
如式I所示的2‑取代异烟酸类化合物化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
【技术特征摘要】
1.如式I所示的2-取代异烟酸类化合物化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中R1为-OR3或-NHR3；R2为苯基、吡啶基；R3为3～6碳的环烷基、苄基、苯基、各种取代的苯基；R4为氢或R3与R4以-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-连接；X为氯、溴、氨基。2.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的式I化合物中：R1为对氨基甲氧基苯基、对氨基苯氧基苯基、苄氧基、2-甲基-[1，1′-联苯]-3-胺基、3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)苯胺基、[1，1′-联苯]-3-胺基、3-[1，1′-联苯]-2-腈-苯胺基；R2为苯基、吡啶基；R3为对氨基苯甲酸乙酯基、对氨基苯甲酸甲酯基、对氨基三氟甲基苯基、4-甲基哌嗪基、对氨基甲氧基苯基；R4为氢；X为氯、溴、氨基。3.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的式I化合物中：R1为对氨基甲氧基苯基、对氨基苯氧基苯基、苄氧基、2-甲基-[1，1′-联苯]-3-胺基、3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)苯胺基、[1，1′-联苯]-3-胺基、3-[1，1′-联苯]-2-腈-苯胺基；R2为苯基、吡啶基；R3为对氨基苯甲酸乙酯基、对氨基苯甲酸甲酯基、对氨基三氟甲基苯基、4-甲基哌嗪基、对氨基甲氧基苯基；R4为氢；X为溴、氨基。4.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的式I化合物包括下列化合物：4-((4-((4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-2-吡啶基)氨基)苯甲酸乙酯(I-1)；N-(4-甲氧基苯基)-2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)异烟酰胺(I-2)；N-(4-甲氧基苯基)-2-((4-甲氧基苯基)氨基)异烟酰胺(I-3)；2-((4-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-苯氧基苯基)异烟酰胺(I-4)；3-((4-(乙氧基羰基)苯基)氨基)苯甲酸乙酯(I-5)；4-((3-((4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基苯甲酸乙酯(I-6)；2-(4-甲基哌嗪基)-N-(4-苯氧基苯基)异烟酰胺(I-7)；4-((4-((4-苯氧基苯基)氨基甲酰基)-2-吡啶基)氨基)苯甲酸乙酯...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，信涛，温小安，武怡舟，袁浩亮，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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