一种米格列奈中间体的合成工艺制造技术

技术编号:15317774 阅读:113 留言:0更新日期:2017-05-16 00:24
本发明专利技术涉及药物合成领域,具体涉及一种米格列奈中间体2‑(s)‑苄基‑4‑氧代‑(顺‑全氢化异吲哚‑2‑基)丁酸苄酯的合成工艺,所述合成工艺为:乙酸乙酯中依次加入1,1'‑羰基二咪唑和S‑2‑苄基琥珀酸,反应后添加顺式全氢异吲哚盐酸盐,之后添加精制水,加盐酸调整pH值,静置分液后乙酸乙酯层加入精制水,加NaOH溶液调节pH值,静置分液后水层中加乙酸乙酯,加盐酸调节pH值,静置分液后乙酸乙酯层经干燥、过滤、洗涤,将所得乙酸乙酯溶液中依次加入无水碳酸钾、溴苄,回流反应,冷却后加入精制水,静置分液,有机层进行析晶,进一步后处理后得到目标化合物粗品,精制后得目标纯品,通过本发明专利技术合成工艺可制备得到高含量和高纯度的米格列奈中间体。

A process for synthesizing mitiglinide intermediates

The invention relates to the field of drug synthesis, in particular to a mitiglinide intermediate 2 (s) benzyl 4 oxo (Fushun perhydroisoindole 2 base) synthesis of benzyl butyrate, the synthesis process of ethyl acetate was sequentially adding 1,1'carbonyl imidazole and S two 2 benzylsuccinate, added after the reaction of CIS hexahydroisoindoline hydrochloride, add purified water after adding hydrochloric acid to adjust pH value, static liquid after the ethyl acetate layer into purified water, adding NaOH solution to adjust the pH value, static liquid after water with ethyl acetate, adjusting the pH value of acid salt, static liquid after the ethyl acetate layer after drying, filtering and washing, the ethyl acetate solution followed by adding anhydrous potassium carbonate, benzyl bromide, reflux reaction, cooling and adding purified water, static liquid, crystallization of the organic layer, after further postprocessing The target compounds of crude, refined target pure products prepared by high content and high purity mitiglinide intermediates can be synthesized by the invention process.

【技术实现步骤摘要】
一种米格列奈中间体的合成工艺
本专利技术涉及药物合成领域,具体涉及一种米格列奈中间体的合成工艺。
技术介绍
2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯是合成米格列奈的一种中间体,其结构式如下:米格列奈是日本Kissei制药公司研制的ATP型离子通道阻滞剂,2004年首次在日本上市,临床用于治疗2型糖尿病,是继瑞格列奈、那格列奈之后上市的餐时血糖调节剂。米格列奈的作用主要集中于降低餐后血糖,血糖可促进米格列奈刺激胰岛素的释放,在有葡萄糖存在时,米格列奈促进胰岛素的分泌量比无葡萄糖时约增加50%,故起作用就像是一个“体外胰腺”,只是在需要时提供胰岛素。米格列奈于传统的磺酰脲类药物不同之处在于该药给药后药效迅速,作用时间段,有效抑制具备2型糖尿病特性的餐后高血糖,从而避免发生低血糖反应。
技术实现思路
本专利技术提供了一种米格列奈中间体的合成工艺,其易操作,能够制备得到高含量和高纯度的的米格列奈中间体2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯(MGN-Bn)。本专利技术工艺合成路线如下:本专利技术通过以下工艺过程实现:(1)2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的合成a、向反应瓶中加入乙酸乙酯,冷却至0~5℃,向其中加入1,1'-羰基二咪唑;0~10℃下分6次向反应瓶中添加S-2-苄基琥珀酸,每次添加后搅拌20min;都添加完后于0~5℃下搅拌3h,保持0~5℃,添加顺式全氢异吲哚盐酸盐,将反应温度升至25~30℃,搅拌8h;b、保持20~35℃,向反应瓶中添加精制水,搅拌20min后加盐酸,在15~25℃下调整pH值为0.8~1.2,之后于15~25℃下搅拌30min,并保持pH值在0.8~1.2之间;c、将上述溶液静置后废弃下层水层,向上层乙酸乙酯层加入精制水,10~30℃下再加入NaOH溶液调节pH值为9~10,10~30℃下搅拌30min,静置分液,废弃上层乙酸乙酯层,保留下层水层;向水层中添加乙酸乙酯,加入盐酸调整pH值为1.0~1.5,15~25℃下搅拌30min,并保持pH值在1.0~1.5之间;静置分液,废弃水层;向乙酸乙酯层中加入无水硫酸钠,搅拌,过滤,洗涤,得乙酸乙酯溶液;d、将上述乙酸乙酯溶液温度调至15~20℃,加入无水碳酸钾,冷却,于10~20℃下搅拌15min;10~20℃下加入溴苄,缓慢升温,回流条件下反应5h;冷却至60℃以下,加入精制水,然后冷却至40~50℃;40~50℃下静置分液,废弃水层,有机层调整温度至30~40℃,析晶;30~40℃下搅拌1h,然后冷却至0~5℃,搅拌2h,过滤;使用0~5℃的乙酸乙酯洗涤,干燥,得2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗品。(2)2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的精制a、向反应瓶内投入乙酸乙酯,搅拌,20~30℃下加入2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗品,搅拌并温升至65~75℃,使该粗品完全溶解,溶解后搅拌5min,硅藻土助滤,过滤前述溶液,洗涤,得乙酸乙酯溶液;b、将上述乙酸乙酯溶液缓慢冷却至40℃,析晶,之后冷却至0~5℃,搅拌1h,过滤;用0~5℃的乙酸乙酯洗涤;湿品于60℃下干燥6h,得2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯纯品。优选地,所述步骤(1)中S-2-苄基琥珀酸、1,1'-羰基二咪唑、顺式全氢异吲哚盐酸盐、溴苄的摩尔比为1:2.2:1.2:1.1。优选地,所述步骤(1)中的无水碳酸钾为大颗粒状。优选地,所述步骤(1)中的盐酸浓度为6mol/L,NaOH溶液的溶度为4mol/L。优选地,所述步骤(1)中的步骤(d)中,使用0~5℃的乙酸乙酯对析出的晶体振荡洗涤两次。优选地,所述步骤(2)中的步骤(b)中析晶条件为:35~40℃下搅拌40min。本专利技术的有益效果是:本专利技术具有高效、低危险,操作简单等优点,反应易于控制,并适合工业化生产,通过本专利技术合成工艺,可制备得到高含量和高纯度的米格列奈中间体2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯。具体实施方式下面结合具体实施例进一步说明本专利技术的技术解决方案,实施例不能理解为是对技术解决方案的限制。一种米格列奈中间体2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的合成工艺,包括以下步骤:(1))2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的合成a、向反应瓶中加入400ml乙酸乙酯,冷却至0~5℃,向其中加入137.1g1,1'-羰基二咪唑;0~10℃下分6次向反应瓶中添加S-2-苄基琥珀酸,每次添加15g,每次添加完后搅拌20min;都添加完后于0~5℃下搅拌3h,保持0~5℃,添加74.5g顺式全氢异吲哚盐酸盐,将反应温度升至25~30℃,搅拌8h;b、保持20~35℃,向反应瓶中添加80ml精制水,搅拌20min后加6mol/L的盐酸,在15~25℃下调整pH值为0.8~1.2,之后于15~25℃下搅拌30min,并保持pH值在0.8~1.2之间;c、将上述溶液静置后废弃下层水层,向上层乙酸乙酯层加入240ml精制水,10~30℃下再加入4mol/L的NaOH溶液调节pH值为9~10,10~30℃下搅拌30min,静置分液,废弃上层乙酸乙酯层,保留下层水层;向水层中添加200ml乙酸乙酯,加入6mol/L的盐酸调整pH值为1.0~1.5,15~25℃下搅拌30min,并保持pH值在1.0~1.5之间;静置分液,废弃水层;向乙酸乙酯层中加入20g无水硫酸钠,搅拌20min,硅藻土助滤,滤去无水硫酸钠,并使用40ml乙酸乙酯洗涤,得乙酸乙酯溶液;d、将上述乙酸乙酯溶液温度调至15~20℃,加入111.5g大颗粒状的无水碳酸钾,冷却,于10~20℃下搅拌15min;并于10~20℃下加入72.3g溴苄,缓慢升温,回流条件下反应5h;将反应体系温度冷却至60℃以下,加入240ml精制水,然后冷却至40~50℃;40~50℃下静置分液,废弃水层,有机层调整温度至30~40℃,析晶(35℃左右,固体会析出);30~40℃下搅拌1h,然后冷却至0~5℃,搅拌2h,过滤;使用0~5℃的乙酸乙酯振荡洗涤两次,每次使用乙酸乙酯40ml,得140.7g2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗湿品;将该粗湿品在50℃下干燥2h,得134g2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗品,收率为86%。(2))2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的精制a、向反应瓶内投入300ml乙酸乙酯,搅拌,20~30℃下加入134g2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗品,搅拌并温升至65~75℃,使该粗品完全溶解,溶解后搅拌5min,硅藻土助滤,过滤前述溶液,并使用70ml乙酸乙酯洗涤,得乙酸乙酯溶液;b、将上述乙酸乙酯溶液缓慢冷却至40℃,晶体开始析出,35~40℃下搅拌40min,之后缓慢冷却至0~5℃,搅拌1h,过滤;用80ml0~5℃的乙酸乙酯洗涤;湿品于60℃下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种米格列奈中间体的合成工艺,其特征在于,包括以下步骤:(1)2‑(s)‑苄基‑4‑氧代‑(顺‑全氢化异吲哚‑2‑基)丁酸苄酯的合成a、向反应瓶中加入乙酸乙酯,冷却至0~5℃,向其中加入1,1'‑羰基二咪唑;0~10℃下分6次向反应瓶中添加S‑2‑苄基琥珀酸,每次添加后搅拌20min;都添加完后于0~5℃下搅拌3h,保持0~5℃,添加顺式全氢异吲哚盐酸盐,将反应温度升至25~30℃,搅拌8h;b、保持20~35℃,向反应瓶中添加精制水,搅拌20min后加盐酸,在15~25℃下调整pH值为0.8~1.2,之后于15~25℃下搅拌30min,并保持pH值在0.8~1.2之间;c、将上述溶液静置后废弃下层水层,向上层乙酸乙酯层加入精制水,10~30℃下再加入NaOH溶液调节pH值为9~10,10~30℃下搅拌30min,静置分液,废弃上层乙酸乙酯层,保留下层水层;向水层中添加乙酸乙酯,加入盐酸调整pH值为1.0~1.5,15~25℃下搅拌30min,并保持pH值在1.0~1.5之间;静置分液,废弃水层;向乙酸乙酯层中加入无水硫酸钠,搅拌,过滤,洗涤,得乙酸乙酯溶液;d、将上述乙酸乙酯溶液温度调至15~20℃,加入无水碳酸钾,冷却,于10~20℃下搅拌15min;10~20℃下加入溴苄,缓慢升温,回流条件下反应5h;冷却至60℃以下,加入精制水,然后冷却至40~50℃;40~50℃下静置分液,废弃水层,有机层调整温度至30~40℃,析晶;30~40℃下搅拌1h,然后冷却至0~5℃,搅拌2h,过滤;使用0~5℃的乙酸乙酯洗涤,干燥,得2‑(s)‑苄基‑4‑氧代‑(顺‑全氢化异吲哚‑2‑基)丁酸苄酯粗品。(2)2‑(s)‑苄基‑4‑氧代‑(顺‑全氢化异吲哚‑2‑基)丁酸苄酯的精制a、向反应瓶内投入乙酸乙酯,搅拌,20~30℃下加入2‑(s)‑苄基‑4‑氧代‑(顺‑全氢化异吲哚‑2‑基)丁酸苄酯粗品,搅拌并温升至65~75℃,使该粗品完全溶解,溶解后搅拌5min,硅藻土助滤,过滤前述溶液,洗涤,得乙酸乙酯溶液;b、将上述乙酸乙酯溶液缓慢冷却至40℃,析晶,之后冷却至0~5℃,搅拌1h,过滤;用0~5℃的乙酸乙酯洗涤;湿品于60℃下干燥6h,得2‑(s)‑苄基‑4‑氧代‑(顺‑全氢化异吲哚‑2‑基)丁酸苄酯纯品。...

【技术特征摘要】
1.一种米格列奈中间体的合成工艺,其特征在于,包括以下步骤:(1)2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的合成a、向反应瓶中加入乙酸乙酯,冷却至0~5℃,向其中加入1,1'-羰基二咪唑;0~10℃下分6次向反应瓶中添加S-2-苄基琥珀酸,每次添加后搅拌20min;都添加完后于0~5℃下搅拌3h,保持0~5℃,添加顺式全氢异吲哚盐酸盐,将反应温度升至25~30℃,搅拌8h;b、保持20~35℃,向反应瓶中添加精制水,搅拌20min后加盐酸,在15~25℃下调整pH值为0.8~1.2,之后于15~25℃下搅拌30min,并保持pH值在0.8~1.2之间;c、将上述溶液静置后废弃下层水层,向上层乙酸乙酯层加入精制水,10~30℃下再加入NaOH溶液调节pH值为9~10,10~30℃下搅拌30min,静置分液,废弃上层乙酸乙酯层,保留下层水层;向水层中添加乙酸乙酯,加入盐酸调整pH值为1.0~1.5,15~25℃下搅拌30min,并保持pH值在1.0~1.5之间;静置分液,废弃水层;向乙酸乙酯层中加入无水硫酸钠,搅拌,过滤,洗涤,得乙酸乙酯溶液;d、将上述乙酸乙酯溶液温度调至15~20℃,加入无水碳酸钾,冷却,于10~20℃下搅拌15min;10~20℃下加入溴苄,缓慢升温,回流条件下反应5h;冷却至60℃以下,加入精制水,然后冷却至40~50℃;40~50℃下静置分液,废弃水层,有机层调整温度至30~40℃,析晶;30~40℃下搅拌1h,然后冷却至0~5℃,搅拌2h,过滤;使...

【专利技术属性】
技术研发人员:杨会来毛杰孙学喜
申请(专利权)人:千辉药业安徽有限责任公司
类型:发明
国别省市:安徽,34

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