一种非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法，其合成路线为：

Process for the preparation of a peptide non peptide receptor antagonist

The invention discloses a preparation method of a peptide non peptide receptor antagonist:

【技术实现步骤摘要】
一种非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法。
技术介绍
P物质是属于速激肽家族肽类的天然十一肽，速激肽的命名来源于它们对于血管外平滑肌的快速收缩作用。速激肽根据其保守的羧基末端序列而加以区分。除了P物质以外，已知的哺乳动物速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。目前的命名法将P物质、神经激肽A和神经激肽B的受体分别命名为神经激肽-1(NK-1)、神经激肽-2(NK-2)和神经激肽-3(NK-3)。速激肽，特别是P物质的拮抗剂可用于治疗以速激肽特别是P物质存在过量为特征的临床病症，包括中枢神经系统病症、伤害感受和疼痛、胃肠道病症、膀胱功能病症和呼吸道疾病。已尝试提供P物质和其它速激肽受体的拮抗剂以更有效地治疗上述各种疾病和病症。1-(1H-吲哚-3-基)-2-酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮是一类P物质的拮抗剂，世界专利WO9318023公开了1-(1H-吲哚-3-基)-2-酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮的制备方法及其在中枢神经系统病症、伤害感受和疼痛、胃肠道病症、膀胱功能病症和呼吸道等疾病中的应用，但存在收率低、反应路线复杂、成本高等缺点，因此本专利技术提供了一种原料廉价易得、路线操作简单、收率较高的1-(1H-吲哚-3-基)-2-酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮类化合物的合成方法。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法，其特征在于合成路线为：其中R为或本专利技术所述的非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法，其特征在于合成过程的具体步骤为：(1)将色氨酸溶解在HCl/CH3OH混合体系中，室温下搅拌过夜，TLC检测反应完毕后，减压浓缩得到色氨酸甲酯盐酸盐；(2)将色氨酸甲酯盐酸盐溶解在CH3OH中，再依次加入TEA和Boc2O，然后在室温下搅拌过夜，TLC检测反应完毕后减压浓缩，所得粗产物溶于EtOAc中，依次用水洗涤1次，氢氧化钠溶液洗涤2次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩得到N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯；(3)将N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯溶解在CH3OH/H2O混合体系中，然后加入氢氧化钠，室温下搅拌过夜，将反应混合物浓缩后将其用EtOAc萃取，用HCl调节混合体系的pH值为6，乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到N-叔丁氧羰基色氨酸；(4)将N-叔丁氧羰基色氨酸溶解在DMF中，再加入HATU、TEA和O,N-二甲基羟胺，室温搅拌反应过夜，加入水后用EtOAc萃取3次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基酰胺)；(5)将二甲基甲烷膦酸酯溶解在THF中，冷却至-70℃，在N2保护下滴加正丁基锂，保持反应体系温度低于-55℃，滴加完毕后在-70℃继续反应1h，然后在-70℃下加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基酰胺)，搅拌反应0.5h，然后加入NH4Cl溶液，用EtOAc萃取2次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗产品经柱层析纯化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮；(6)将1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮和LiCl溶解在乙腈中，然后滴加DIPEA，室温条件下反应0.5h后加入3,5-双三氟甲基苯甲醛的THF溶液，搅拌反应0.5h，反应完成后加水并用EtOAc萃取2次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗产品经柱层析纯化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮；(7)将1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮溶解在甲苯中，再加入三正丁基氢化锡，在N2保护下回流反应过夜，减压浓缩，所得粗产品经柱层析纯化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮；(8)将1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮溶解在HCl/CH3OH混合体系中，在室温下搅拌2h，减压浓缩得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮盐酸盐；(9)将1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮盐酸盐、取代羧酸类化合物、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸、三乙胺溶于二氯甲烷中，在室温下搅拌反应直至TLC检测原料反应完全，加水后用二氯甲烷萃取，有机相分出后旋干，粗品经柱层析分离提纯得到目标产物1-(1H-吲哚-3-基)-2-酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮类化合物。进一步优选，所述的取代羧酸类化合物为氨基乙酸、3-吡啶基乙酸、哌嗪基乙酸或N,N-二乙基-3-丙酸。本专利技术与现有技术相比具有以下有益效果：操作简单易行，原料廉价易得，反应效率较高且重复性较好。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1色氨酸甲酯盐酸盐的合成将色氨酸(15g,73.5mmol)溶解在HCl/CH3OH(4N)混合体系(200mL)中，室温下搅拌过夜，TLC检测反应完成后，减压浓缩得到色氨酸甲酯盐酸盐粗产物18.2g，产率97.6％，粉色固体。MS(ESI)m/z:319.3(M+H+)。实施例2N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯的合成将色氨酸甲酯盐酸盐(18.2g,71.5mmol)溶解在CH3OH(200mL)中，再依次加入TEA(29.8mL,214.5mmol,3eq)和Boc2O(23.4g,107.3mmol,1.5eq)，然后在室温搅拌过夜，TLC检测反应完全后减压浓缩，所得粗产物溶于EtOAc(200mL)中，依次用水(100mL)洗涤1次，氢氧化钠溶液(0.5N,100mL)洗涤2次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩得到N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯9.7g，产率42.7％。MS(ESI)m/z:319.3(M+H+)。实施例3N-叔丁氧羰基色氨酸的合成将N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯(9.7g,30.5mmol)溶于CH3OH/H2O(100mL/50mL)混合体系中，然后加入氢氧化钠(1.8g,45.8mmol)。室温下搅拌过夜，将反应混合物浓缩至100mL，然后将其用EtOAc(50mL)萃取。用HCl(1N)(aq)调节反应体系的pH值为6，然后用100mL乙酸乙酯萃取5次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到N-叔丁氧羰基色氨酸7.3g，产率78.7％。MS(ESI)m/z:305.3(M+H+)。实施例41-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法，其特征在于合成路线为：

【技术特征摘要】
1.一种非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法，其特征在于合成路线为：。2.根据权利要求1所述的非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法，其特征在于合成过程的具体步骤为：（1）将色氨酸溶解在HCl/CH3OH混合体系中，室温下搅拌过夜，TLC检测反应完毕后，减压浓缩得到色氨酸甲酯盐酸盐；（2）将色氨酸甲酯盐酸盐溶解在CH3OH中，再依次加入TEA和Boc2O，然后在室温下搅拌过夜，TLC检测反应完毕后减压浓缩，所得粗产物溶于EtOAc中，依次用水洗涤1次，氢氧化钠溶液洗涤2次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩得到N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯；（3）将N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯溶解在CH3OH/H2O混合体系中，然后加入氢氧化钠，室温下搅拌过夜，将反应混合物浓缩后将其用EtOAc萃取，用HCl调节混合体系的pH值为6，乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到N-叔丁氧羰基色氨酸；（4）将N-叔丁氧羰基色氨酸溶解在DMF中，再加入HATU、TEA和O,N-二甲基羟胺，室温搅拌反应过夜，加入水后用EtOAc萃取3次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到1-（1H-吲哚-3-基）-2-（N-叔丁氧羰基）-2-（N,N-甲基甲氧基酰胺）；（5）将二甲基甲烷膦酸酯溶解在THF中，冷却至-70℃，在N2保护下滴加正丁基锂，保持反应体系温度低于-55℃，滴加完毕后在-70℃继续反应1h，然后在-70℃下加入1-（1H-吲哚-3-基）-2-（N-叔丁氧羰基）-2-（N,N-甲基甲氧基酰胺），搅拌反应0.5h，然后加入NH4Cl溶液，用EtOAc萃取2次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗产品经柱层析纯化得到1-（1H-吲哚-3-基）-2-（N-叔丁氧羰基）-4-磷酸二甲酯]-3-酮；（6）将1-（1H-吲...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋涛，毛龙飞，徐桂清，董文佩，申家轩，郭晶晶，姜玉钦，李伟，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41