一种三氟甲基芳香族化合物的合成方法技术

本发明专利技术的目的是提供一种芳胺在较简单的条件下转化为在农药、医药和有机材料等领域都具有广泛用途的三氟甲基芳香族化合物的方法。其特征在于，按如下步骤进行：(1)以高碘酸钠、2‑碘苯甲酸、乙酸酐、氟化铯和Ruppert试剂为原料合成托尼试剂α；(2)将芳胺和盐酸溶解在1,2‑二氯乙烷中，搅拌5‑10min，在低温条件下加入亚硝酸特丁酯，搅拌反应30‑60min，再加入四氟硼酸四乙腈铜、托尼试剂α和碳酸氢钠，微热反应10‑20小时。反应结束反应液依次过滤、洗涤和干燥，经柱层析分离提纯得到目标产物。本方法得到的三氟甲基芳香族产物在农药、医药和有机材料等领域具有广泛的应用。

Synthesis method of three fluorine methyl aromatic compound

The object of the present invention is to provide a method for converting aromatic amines into relatively simple three - methyl aromatic compounds with wide range of use in the fields of pesticides, pharmaceuticals and organic materials. Characterized by the following steps: (1) using sodium periodate, 2 iodo benzoic acid, acetic anhydride, cesium fluoride and Ruppert reagent for the synthesis of alpha Toni reagent; (2) the aromatic amine hydrochloride and dissolved in 1,2 two chloride, 5 10min stirring, adding butyl nitrite under the condition of low temperature, stirring for 30 60min, adding four acetonitrile copper tetrafluoroborate, alpha Toni reagent and sodium bicarbonate, micro reaction 10 20 hours. At the end of the reaction, the reaction liquid is filtered, washed and dried in sequence, and the target product is obtained by column chromatography. The three fluoro aromatic products obtained by this method are widely used in the fields of pesticides, pharmaceuticals and organic materials.

【技术实现步骤摘要】
一种三氟甲基芳香族化合物的合成方法
本专利技术是一种三氟甲基芳香族化合物的合成方法。将廉价易得的芳胺在较简单的条件下转化为在农药、医药和有机材料等领域都具有广泛用途的三氟甲基芳香族化合物。技术背景三氟甲基普遍存在于各种生物活性分子中，通常用于调节生物利用度、结合亲和力以及医药、农药的代谢稳定性。用一种可靠的、有效的方法将三氟甲基引入靶向目标，无疑是当前氟化学中最引人关注的工作。然而，受限于有效的合成方法，三氟甲基化合物(特别是三氟甲基芳香和芳香杂环化合物)的广泛应用具有局限性。近几十年来，芳香族化合物和芳香杂环化合物的三氟甲基化方面已经取得显著成果。发展了更绿色、可持续、廉价以及应用性广的方法，其中铜催化/促进的交叉偶联反应最受关注。国内外在有机氟化学的研究热潮中，既有一氟烷基化、二氟烷基化和三氟甲基化反应，又有全氟烷基化反应。其中，芳香族化合物的三氟甲基化反应更是整个氟化学研究的热点，主要是因为含三氟甲基的芳香化合物已经在农药、医药和有机材料等领域得到了广泛地应用。
技术实现思路
本专利技术主要选用廉价易得的芳胺为胺源，托尼试剂α为三氟甲基化试剂，在廉价铜催化剂的作用下托尼试剂α生成三氟甲基自由基(·CF3)，进而将芳胺的氨基转化为三氟甲基，得到在医药、农药等领域都具有重要用途的三氟甲基芳香化合物。具体方法是第一步合成托尼试剂α，第二步是在铜的催化下，托尼试剂α与芳胺反应，实现将胺基转化成三氟甲基。产物经过过滤、碱洗、水洗、干燥等过程，最终通过柱层析色谱得到三氟甲基芳香族化合物。本专利技术采用的技术方案如下：一种三氟甲基芳香族化合物的合成方法，包括以下步骤：1)以高碘酸钠、2-碘苯甲酸、乙酸酐、氟化铯和Ruppert试剂为原料合成托尼试剂α。2)将芳胺和盐酸溶解在DCE中，搅拌5-10min，在低温条件下加入亚硝酸特丁酯，搅拌反应30-60min，后再加入四氟硼酸四乙腈铜、托尼试剂α、碳酸氢钠，反应微热。反应结束后依次依次过滤、洗涤、干燥和过滤，经柱层析色谱提纯得到目标产物。上述方法中，制备得到的托尼试剂α为浅黄色固体，并通过核磁共振谱仪和熔点仪对得到的化合物进行表征，与文献对比确定产物为托尼试剂α。上述方法中，芳胺与托尼试剂α的反应时间为10-20小时。本专利技术是一种三氟甲基芳香族化合物的合成方法，该产物可以调节生物利用度、结合亲和力，特别在医药、农药等领域都具有重要用途。具体实施方式以下为本专利技术的具体实施方式。本专利技术实施例的合成路线图，如图所示，合成路线分为两步：第一步，托尼试剂α的合成：首先准确称取高碘酸钠7.125g(33.3mmol)和2-碘苯甲酸7.5g(30.3mmol)，在N2保护下，将它们依次加入干燥的250mL三口烧瓶中，再加入60mL醋酸溶液(30％aq)，搅拌回流4h。反应结束后，将反应液倒入烧杯中并用120mL冷水稀释，冷却至室温，静置1h，抽滤收集粗产物，并用冰水和丙酮淋冼粗产物。将淋洗后的固体用真空泵抽干，得到化合物A(7.774g)。准确称取化合物A7.774g(52.0mmol)加入干燥的100mL圆底烧瓶中，再加入乙酸酐，加热回流(约15min)，至溶液呈浅黄色，停止加热，冷却后有白色晶体析出。再将反应液置于冰箱(-18℃)过夜结晶，避光条件下过滤收集白色晶体，用真空油泵将晶体抽干，得到化合物B(6.344g)。准确称取化合物B6.344g(21.0mmol)和氟化铯0.638g(4.2mmol)，在N2保护下，将它们依次加入干燥的50mL反应管中，再加入Ruppert试剂4.175g(29.0mmol)和乙腈的混合液，搅拌过夜。反应结束后，减压除去溶剂，将得到的固体进行柱层析，得到最终产物(5.590g)。其反应表达式为图1。第二步，三氟甲基芳香族化合物的合成：将芳胺、盐酸和亚硝酸特丁酯在低温下进行重氮化反应，再加入四氟硼酸四乙腈铜、托尼试剂α、NaHCO3和乙腈，升温至40-80℃反应10-20小时，反应结束后依次过滤、洗涤、干燥和过滤，经柱层析色谱分离提纯得最终产物，称重并计算产率，用核磁共振表征，其反应表达式为图2。附图说明：图1：托尼试剂α的合成图2：三氟甲基芳香族化合物的合成(R＝Ph、OCH3、Cl和COOH等)实例一，4-三氟甲基联苯的合成将0.084g4-氨基联苯加入装有磁力搅拌子的25ml反应管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反应5min后将0.062gt-BuONO加入反应管中，并将其置于冰盐浴中搅拌反应20min。再称取0.3g托尼试剂α，0.314g四氟硼酸四乙腈铜，0.034g碳酸氢钠，将它们依次加入反应管，于50℃下搅拌反应10-20小时，反应结束后，反应液依次过滤、洗涤和干燥，再经柱层析色谱分离提纯得到无色固体0.091g(产率为82％)。实例二，4-三氟甲基苯甲醚的合成称取0.061g4-甲氧基苯胺，加入装有磁力搅拌子的25mL反应管中，并加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反应5min后将0.062gt-BuONO加入反应管中，并将其置于冰盐浴中搅拌反应20min。再称取0.3g托尼试剂α，0.314g四氟硼酸四乙腈铜，0.34g碳酸氢钠，将它们依次加入反应管中，于25℃下搅拌反应10-20小时，反应结束后，反应液依次过滤、洗涤和干燥，再经柱层析色谱分离提纯得到无色液体0.073g(产率为83％)。实例三，1-三氟甲-4-氯苯的合成称取0.064g4-氯苯胺，加入装有磁力搅拌子的25mL反应管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反应5min后将0.062gt-BuONO加入反应管中，并将其置于冰盐浴中搅拌反应20min。再称取0.3g托尼试剂α，0.314g四氟硼酸四乙腈铜，0.034g碳酸氢钠，将它们依次加入反应管中，于50℃下搅拌反应10-20小时，反应结束后，反应液依次过滤、洗涤和干燥，再经柱层析色谱分离提纯得到无色液体0.058g(产率为62％)。实例四，4-三氟甲基苯甲酸的合成称取0.069g4-氨基苯甲酸，加入装有磁力搅拌子的25mL反应管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反应5min后将0.062gt-BuONO加入反应管中，并将其置于冰盐浴中搅拌反应20min。再称取0.3g托尼试剂α，0.314g四氟硼酸四乙腈铜，0.034g碳酸氢钠，将它们依次加入反应管中，于50℃下搅拌反应10-20小时，反应结束后，反应液依次过滤、洗涤和干燥，再经柱层析色谱分离提纯得到白色固体0.068g(产率为73％)。实例五，3-三氟甲基吡啶的合成称取0.047g3-氨基吡啶，入装有磁力搅拌子的25mL反应管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反应5min后将0.062gt-BuONO加入反应管中，并将其置于冰盐浴中搅拌反应20min。再称取0.3g托尼试剂α，0.314g四氟硼酸四乙腈铜，0.034g碳酸氢钠，将它们依次加入反应管中，于50℃下搅拌反应10-20小时，反应结束后，反应液依次过滤、洗涤和干燥，再经柱层析色谱分离提纯得到无色液体0.04g(产率为56％)。实例六，4-三氟甲基苯乙酮的合成称取0.067g4-氨基苯乙酮，入装有磁力搅拌子的25mL反应管中，加入HCl(0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种将芳胺在较简单的条件下转化为在农药、医药和有机材料等领域都具有广泛用途的三氟甲基芳香族化合物的合成方法，它包括以下的步骤：(1)以高碘酸钠、2‑碘苯甲酸、乙酸酐、氟化铯和Ruppert试剂为原料合成托尼试剂α；(2)将芳香胺(1.0equiv)和盐酸(2.0equiv)溶解在DCE(5ml)中，搅拌5‑10min，低温条件下下加入亚硝酸特丁酯(1.2equiv)反应30‑60min，再加入四氟硼酸四乙腈铜(2.0equiv)、托尼试剂α(3.0equiv)和碳酸氢钠(0.8equiv)，微热反应，反应结束后依次过滤、洗涤和干燥，经柱层析色谱得到目标产物。

【技术特征摘要】
1.一种将芳胺在较简单的条件下转化为在农药、医药和有机材料等领域都具有广泛用途的三氟甲基芳香族化合物的合成方法，它包括以下的步骤：(1)以高碘酸钠、2-碘苯甲酸、乙酸酐、氟化铯和Ruppert试剂为原料合成托尼试剂α；(2)将芳香胺(1.0equiv)和盐酸(2.0equiv)溶解在DCE(5ml)中，搅拌5-10min，低温条件下下加入亚硝酸特丁酯(1.2equiv)反应30-60min，再加入四氟硼酸四乙腈铜(2.0equiv)、托尼试剂α(3.0equiv)和碳酸氢钠(0.8equiv)，微热反应，反应结束后依次过滤、洗涤和干燥，经柱层析色谱得到目标产物。2.如权利要求1所述的一种将芳胺在较简单的条件下转换成在农药、医药和有机材料等领域都具有广泛用途的三氟甲基芳香族化合物的合成方法，其合成路线为：①②3.如权利要求1所述的一种将芳胺在较简单的条件下转化为在农药、医药和有机材料等领域都具有广泛用途的三氟甲基芳香族化合物的合成方法，其特征是：第二步中所述的溶剂是1,2-二氯乙烷(DCE)。4.如权利要求1所述的一种将芳胺在较简单的条件下转化为在农药、医药和有机材料等领域都具有广泛用途的三氟甲基芳香族化合物的合成方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑昌戈，霍连光，王贵富，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32