伊曲康唑肠溶性固体分散体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种伊曲康唑肠溶性固体分散体及其制备方法和应用，所述固体分散体由作为活性成分的伊曲康唑、肠溶性高分子载体和表面活性剂制备而成。所述固体分散体由热熔挤出技术制得，伊曲康唑以无定型态存在于固体分散体中。Beagle犬体内生物利用度实验表明伊曲康唑肠溶性固体分散体相对参比制剂(市售胶囊)相对生物利用度为180％，该固体分散体中的肠溶性高分子载体和表面活性剂不仅能提高伊曲康唑的溶出度，还可以抑制伊曲康唑在胃肠道的重结晶，从而提高生物利用度，减少不良反应。

Itraconazole enteric solid dispersion, preparation method and application thereof

The invention discloses a itraconazole enteric solid dispersion and preparation method and application thereof, wherein the solid dispersion by itraconazole, as active ingredient, enteric polymer carrier and surfactant prepared. The solid dispersion is prepared by a hot-melt extrusion technique, and itraconazole is present in a solid dispersion in an amorphous form. Beagle bioavailability in dogs experiment showed that itraconazole enteric solid dispersion relative to the reference preparation (commercial capsules) the relative bioavailability was 180%, the solid dispersion of enteric polymer carrier and surfactant in the body can not only improve the dissolution rate of itraconazole, can also inhibit the recrystallization of itraconazole in the gastrointestinal tract. In order to improve the bioavailability, reduce adverse reactions.

【技术实现步骤摘要】
伊曲康唑肠溶性固体分散体及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一种伊曲康唑肠溶性固体分散体及其制备方法和应用。
技术介绍
伊曲康唑(英文名:Itraconazole)其化学名称为4-[4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(1RS)-1-甲基丙基]-1,2,4-三唑-3-酮。分子式：C35H38Cl2N8O4，分子量:705.63，具有下述化学结构:伊曲康唑为人工合成的三唑类衍生物，是一种合成的广谱抗真菌药，其抗菌谱与酮康唑相似，通过改变真菌细胞膜通透性发挥抗菌活性，对浅部、深部真菌感染的病原菌均有抗菌活性，可抑制真菌细胞膜麦角甾醇的合成，从而发挥抗真菌效应。伊曲康唑具有极强的疏水作用，在水中溶出度极小，目前主要通过各种制剂方法提高其溶出度。为了提高伊曲康唑的水溶性以改善其生物利用度，专利ZL98806999.7公开了一种直径为0.5-10μm，无定形形式的伊曲康唑颗粒。但是将该伊曲康唑颗粒与药用赋形剂制成片剂后，不能短时间分散，存在分散困难的问题。专利ZL200610065136.6公开了一种口服给药含有伊曲康唑的组合物，所述组合物含有40-69.9wt％固体分散体，0.1-30wt％的渗透诱导剂，0.1-30wt％的崩解剂，所述固体分散体通过将1重量份的伊曲康唑分散在0.1-10重量份的羟丙基甲基纤维素和0.01-5重量份的吸收促进剂混合物中而以非晶形制备。该组合物的制备方法需先将伊曲康唑制备成伊曲康唑分散体，再将该分散体和其他辅料混合造粒、压片，并且对于组合物中各分散体、渗透诱导剂、崩解剂等的加入量进行严格控制，以达到较佳的溶出度和生物利用度，制备工艺复杂。专利ZL200910076988.9公开了一种伊曲康唑复合粉体及其制备方法，将伊曲康唑药物先溶解在有机溶剂中，加入亲水性辅料的水溶液，沉淀出伊曲康唑颗粒的混悬液，干燥后得到粉体，粉体粒径为0.5-15μm，将粉体分散在水中获得的伊曲康唑颗粒的粒径为100nm-1μm。该复合粉体具有较高的溶出度，但以聚乙烯吡咯烷酮为亲水性载体，具有较高的成本。专利ZL200910305827.2公开了一种伊曲康唑组合物及其制备方法，该组合物由伊曲康唑、淀粉、甘露醇、蔗糖、甜菊素组成，制备工艺简单，所用的药用辅料安全、不含对人体有害的有机溶剂，成本较低，稳定性好，但溶出度要达到85％以上，需要100多分钟的时间，溶出速率还有待提高。伊曲康唑上市的剂型有注射剂、胶囊和口服液。市售产品(胶囊)是采用固体分散体技术提高伊曲康唑的溶解度，但是该制剂的口服吸收受胃肠道环境影响较大，口服生物利用度个体差异显著。其主要原因是伊曲康唑溶解度对pH及其依赖，在中性pH条件下其水溶液的饱和溶解度约为0.1ug/ml，在胃酸溶液与肠液中的饱和溶解度分别为5ug/ml与0.25ug/ml。伊曲康唑在胃中迅速溶出，从而使伊曲康唑在胃中形成热力学不稳定的过饱和溶液，已溶解的伊曲康唑重新析晶导致吸收减少从而导致生物利用度降低。当伊曲康唑从胃转到肠道后，溶解度迅速降低并加速了伊曲康唑从过饱和溶液中重结晶。因此，维持难溶性药物在胃肠道中过饱和状态，是药物有足够的时间透肠吸收以提高生物利用度的效果成为医药领域的研究热点和难点。针对无定形固体分散体胃肠道析晶的瓶颈，研究者们通过筛选不同的载体材料解决该问题，但是单纯通过高分子载体材料抑制药物在胃肠道析晶作用并不明显。
技术实现思路
基于此，为了克服上述现有技术的缺陷，本专利技术提供了一种肠溶性伊曲康唑固体分散体，该固体分散体中的肠溶性载体和表面活性剂能够协同抑制伊曲康唑胃肠道析晶。为实现上述专利技术目的，本专利技术采取了以下具体技术方案：一种伊曲康唑肠溶性固体分散体，其是将伊曲康唑、表面活性剂和肠溶性高分子载体制备而得的，所述伊曲康唑以无定形分散在所述固体分散体的载体中。在其中一些实施例中，所述肠溶性伊曲康唑固体分散体由以下重量百分比的组分制备而成：伊曲康唑10-40％、肠溶性高分子载体材料55％-85％，表面活性剂2％-20％，所述肠溶性高分子载体为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、或丙烯酸树脂；所述表面活性剂为吐温80、胆酸钠、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物、α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、泊洛沙姆F188、或十二烷基硫酸钠。在其中一些实施例中，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯LF型、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯MF型、或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HF型；所述丙烯酸树脂为丙烯酸树脂L100型、丙烯酸树脂L100-55型、或丙烯酸树脂S100型。在其中一些实施例中，所述固体分散体由以下重量百分比的组分制备而成：伊曲康唑20-35％、肠溶性高分子载体材料60％-75％，表面活性剂5％-15％。在其中一些实施例中，所述固体分散体由以下重量百分比的组分制备而成：伊曲康唑20-30％、肠溶性高分子载体材料65％-75％，表面活性剂5％-10％。在其中一些实施例中，所述固体分散体由以下重量百分比的组分制备而成：伊曲康唑25％、肠溶性高分子载体材料65％，表面活性剂10％。本专利技术还提供了上述伊曲康唑肠溶性固体分散体的制备方法，采取了以下技术方案：一种上述伊曲康唑肠溶性固体分散体的制备方法，包括以下步骤：按配比称取伊曲康唑、肠溶性高分子载体材料和表面活性剂，研磨使混合均匀，制成物理混合物；加入双螺杆热熔挤出机中，挤出物理混合物，冷却后粉碎过80-120目筛，即得所述伊曲康唑的固体分散体。在其中一些实施例中，所述热熔挤出机的挤出温度为140℃-185℃，热熔挤出机的螺杆转速为80-160转/分钟。在其中一些实施例中，所述热熔挤出机的挤出温度为160℃-170℃，热熔挤出机的螺杆转速为100-140转/分钟。本专利技术还提供了上述伊曲康唑肠溶性固体分散体在制备伊曲康唑制剂中的应用。一种伊曲康唑制剂，包括上述伊曲康唑肠溶性固体分散体，以及药剂学上可接受的辅料，经过常规加工后直接或间接加入制成。在其中一些实施例中，所述伊曲康唑制剂的剂型为颗粒剂，片剂，胶囊剂，口服液等任意口服剂型。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：1、本专利技术的专利技术人经过大量创造性的实验，采用肠溶性高分子载体以及表面活性剂作为原料，并筛选得到最合适的组分配比，制备得到伊曲康唑肠溶性固体分散体，伊曲康唑以非晶态形式存在于固体分散体中，不仅能提高伊曲康唑在胃肠道过饱和溶液的浓度，还可以抑制伊曲康唑在胃肠道的重结晶，从而提高生物利用度，其胃肠道过饱和抑制重结晶效果优于上市制剂胶囊；2、本专利技术的伊曲康唑固体分散体是利用热熔挤出技术制备所得，制备方法简单，无溶剂残留，环境友好，适于工业化生产。附图说明图1为实施例1中伊曲康唑原料药、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯原料粉末、泊洛沙姆(F188)原料粉末、伊曲康唑肠溶性固体分散体粉末的X射线衍射图谱；图2中(A)为肠溶性高分子载体材料的TG曲线图；(B)为各表面活性剂的TG曲线图；图3中A为伊曲康唑原料药、实施例1-6各伊曲康唑肠溶性固体分散体和市售胶囊的DSC曲线；(B)为实施例1-6中伊曲康本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伊曲康唑肠溶性固体分散体，其特征在于，所述肠溶性伊曲康唑固体分散体由以下重量百分比的组分制备而成：伊曲康唑10‑40％、肠溶性高分子载体材料55％‑85％，表面活性剂2％‑20％，所述肠溶性高分子载体为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、或丙烯酸树脂；所述表面活性剂为吐温80、胆酸钠、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物、α‑生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、泊洛沙姆F188、或十二烷基硫酸钠。

【技术特征摘要】
1.一种伊曲康唑肠溶性固体分散体，其特征在于，所述肠溶性伊曲康唑固体分散体由以下重量百分比的组分制备而成：伊曲康唑10-40％、肠溶性高分子载体材料55％-85％，表面活性剂2％-20％，所述肠溶性高分子载体为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、或丙烯酸树脂；所述表面活性剂为吐温80、胆酸钠、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物、α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、泊洛沙姆F188、或十二烷基硫酸钠。2.根据权利要求1所述的伊曲康唑肠溶性固体分散体，其特征在于，所述固体分散体由以下重量百分比的组分制备而成：伊曲康唑20-35％、肠溶性高分子载体材料60％-75％，表面活性剂5％-15％。3.根据权利要求2所述的伊曲康唑肠溶性固体分散体，其特征在于，所述固体分散体由以下重量百分比的组分制备而成：伊曲康唑20-30％、肠溶性高分子载体材料65％-75％，表面活性剂5％-10％。4.根据权利要求3所述的伊曲康唑肠溶性固体分散体，其特征在于，所述固体分散体由以下重量百分比的组分制备而成：伊曲康唑25％、肠溶性高分子载体材料65％，表面活性剂10％。5.根据权利要求1～4任一项所述的伊曲康唑肠溶性固体分...

【专利技术属性】
技术研发人员：李革，冯地桑，陈航平，王心怡，周焕彬，
申请(专利权)人：广州新济药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44