The invention discloses a preparation method of acetic acid and cholesterol. The method of using Raney nickel as catalyst in the micro reactor at 20 to 40 DEG C, hydrogen pressure control of 0.1 ~ 0.5Mpa, compounds with hydrogen for bazedoxifene reaction. The method of using Raney nickel low price instead of expensive palladium carbon, effectively reduce production costs; the use of micro reactor, a production line operation, high reaction efficiency, mild reaction conditions, safe and controllable operation, short reaction time, low cost, has high yield, good quality, easy industrialized production.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉一种醋酸巴多昔芬的制备方法,属于医药
技术介绍
巴多昔芬(bazedoxifene)是新一代选择性雌激素受体调节剂(SERM),可竞争性抑制1713——雌二醇与雌激素受体ERoc和ER13的结合,对骨骼有雌激素激动剂活性,能改善脊椎和髋部的骨密度,故能显著降低骨质疏松症绝经妇女的椎骨骨折风险。其结构式如下所示:巴多昔芬的合成方法很多,但是目前绝大多数合成方法都先制备1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚,然后经加氢还原脱苄基保护得到巴多昔芬。该路线中脱苄基的方法大部分专利及文献中都采用钯碳催化加氢还原反应,如US2012253038A1、WO2009012734A2及文献1-2(文献1:卫金强,刘文杰,江洁滢,等.醋酸巴多昔芬合成工艺研究[J].化学研究与应用,2015,27(8),1217-1210;文献2:陈姗,刘相奎,俞雄,等.醋酸巴多昔芬的合成[J].中国新药杂志,2013(13),1571-1573)。其反应方程式如下所示:上述加氢还原脱保护的方法虽然简便可行,但反应中使用较昂贵的钯碳且需要在高温高压(3-10Mpa的高压)下进行反应,操作复杂且对设备要求较高,存在操作中可能发生泄漏、爆炸等的安全隐患,产业化放大存在困难。
技术实现思路
针对以上制备方法中存在的缺点和不足,本专利技术提供一种新的醋酸巴多昔芬的制备方法。该方法采用微反应器,以价格较低的雷尼镍作为催化剂,在低温低压(0.1-0.5Mpa)下即可进行快速反应,并取得了较高的反应收率。相比现有的 ...
【技术保护点】
一种醋酸巴多昔芬的制备方法,包括:在催化剂作用下,化合物Ⅰ与氢气反应得到巴多昔芬;巴多昔芬经醋酸酸化得到醋酸巴多昔芬;其特征是,以雷尼镍作为催化剂,在微反应器内于20~40℃下,控制氢气压力0.1~0.5Mpa下,化合物Ⅰ与氢气进行反应得到巴多昔芬;其中化合物Ⅰ为1‑[4‑(2‑氮杂环庚烷‑1‑基‑乙氧基)‑苄基]‑5‑苄氧基‑2‑(4‑苄氧基‑苯基)‑3‑甲基‑1H‑吲哚。
【技术特征摘要】
1.一种醋酸巴多昔芬的制备方法,包括:在催化剂作用下,化合物Ⅰ与氢气反应得到巴多昔芬;巴多昔芬经醋酸酸化得到醋酸巴多昔芬;其特征是,以雷尼镍作为催化剂,在微反应器内于20~40℃下,控制氢气压力0.1~0.5Mpa下,化合物Ⅰ与氢气进行反应得到巴多昔芬;其中化合物Ⅰ为1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚。2.如权利要求1所述的一种醋酸巴多昔芬的制备方法,其特征是,该制备方法中采用有机溶剂,有机溶剂为溶剂1中的任意一种,或者溶剂1与溶剂2的混合溶剂;其中,溶剂1:甲醇、乙醇或者异丙醇;溶剂2:乙酸乙酯或乙酸异丙酯。3.如权利要求1所述的一种醋酸巴多昔芬的制备方法,其特征是,所述以化合物Ⅰ的质量计,雷尼镍的用量为1~10%。4.如权利要求3所述的一种醋酸巴多昔芬的制备方法,其特征是,所述以化合物Ⅰ的质量计,雷尼镍的用量为2~4%。5.如权利要求1所述的一种醋酸巴多昔芬的制备方法,其特征是,所述化合物Ⅰ与氢气进行反应的反应时间为1s-10...
【专利技术属性】
技术研发人员:江海平,杨庆坤,李保勇,吴柯,张兆珍,董廷华,杨波勇,周学文,高大龙,吴兆申,
申请(专利权)人:齐鲁天和惠世制药有限公司,
类型:发明
国别省市:山东;37
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