用于制备旋光异噁唑啉化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备具有式(I)的化合物的方法其中A1和A2是C‑H，或A1和A2中之一是C‑H并且另一个是N；R1是C1‑C4烷基、C1‑C4卤烷基或C3‑C6环烷基；每个R2独立地是溴、氯、氟或三氟甲基；R3是氢；R4是氢、卤素、甲基、卤甲基或氰基；或R3和R4一起形成一个桥接1,3‑丁二烯基团；R5是氯二氟甲基或三氟甲基；n是2或3；通过以下来制备：使一种具有式(II)的化合物其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5和n是如在上述式(I)之下所定义的，与羟胺、一种碱和一种手性催化剂反应，其特征在于该手性催化剂是一种具有式(III)的二聚手性催化剂其中R6、R7、R8、R9、R10和X是如在权利要求1中所定义的。

Process for the preparation of optically active quinazoline compounds

\u672c\u53d1\u660e\u6d89\u53ca\u4e00\u79cd\u7528\u4e8e\u5236\u5907\u5177\u6709\u5f0f(I)\u7684\u5316\u5408\u7269\u7684\u65b9\u6cd5\u5176\u4e2dA1\u548cA2\u662fC\u2011H\uff0c\u6216A1\u548cA2\u4e2d\u4e4b\u4e00\u662fC\u2011H\u5e76\u4e14\u53e6\u4e00\u4e2a\u662fN\uff1bR1\u662fC1\u2011C4\u70f7\u57fa\u3001C1\u2011C4\u5364\u70f7\u57fa\u6216C3\u2011C6\u73af\u70f7\u57fa\uff1b\u6bcf\u4e2aR2\u72ec\u7acb\u5730\u662f\u6eb4\u3001\u6c2f\u3001\u6c1f\u6216\u4e09\u6c1f\u7532\u57fa\uff1bR3\u662f\u6c22\uff1bR4\u662f\u6c22\u3001\u5364\u7d20\u3001\u7532\u57fa\u3001\u5364\u7532\u57fa\u6216\u6c30\u57fa\uff1b\u6216R3\u548cR4\u4e00\u8d77\u5f62\u6210\u4e00\u4e2a\u6865\u63a51,3\u2011\u4e01\u4e8c\u70ef\u57fa\u56e2\uff1bR5\u662f\u6c2f\u4e8c\u6c1f\u7532\u57fa\u6216\u4e09\u6c1f\u7532\u57fa\uff1bn\u662f2\u62163\uff1b\u901a\u8fc7\u4ee5\u4e0b\u6765\u5236\u5907\uff1a\u4f7f\u4e00\u79cd\u5177\u6709\u5f0f(II)\u7684\u5316\u5408\u7269\u5176\u4e2dA1\u3001A2\u3001R1\u3001R2\u3001R3\u3001R4\u3001R5\u548cn\u662f\u5982\u5728\u4e0a\u8ff0\u5f0f(I)\u4e4b\u4e0b\u6240\u5b9a\u4e49\u7684\uff0c\u4e0e\u7f9f\u80fa\u3001\u4e00\u79cd\u78b1\u548c\u4e00\u79cd\u624b\u6027\u50ac\u5316\u5242\u53cd\u5e94\uff0c\u5176\u7279\u5f81\u5728\u4e8e\u8be5\u624b\u6027\u50ac\u5316\u5242\u662f\u4e00\u79cd\u5177\u6709\u5f0f(III)\u7684\u4e8c\u805a\u624b\u6027\u50ac\u5316\u5242\u5176\u4e2dR6\u3001R7\u3001R8\u3001R9\u3001R10\u548cX\u662f\u5982\u5728\u6743\u5229\u8981 Defined in figure 1.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种用于制备具有环丝氨酸取代基的旋光异噁唑啉化合物(其可用作杀有害生物剂)的方法，并且涉及用于在所述过程中使用的催化剂。例如在WO2013/069731中描述了使用手性催化剂来制备旋光异噁唑啉化合物的方法。具有环丝氨酸取代基的旋光异噁唑啉化合物显示出了两种立构中心，立构中心构型对于化合物的生物活性十分重要。根据WO2013/069731的单体的催化剂是基于金鸡纳生物碱并且针对异噁唑啉的形成显示出了高度的对映体选择性。然而，可以观察到环丝氨酸立构中心的显著的外消旋作用，该外消旋作用减少了反应的选择性并且因此减少了所希望的旋光产物的产量。尤其针对大规模生产这是一个显著的缺点。因此，本专利技术的目的是提供一种用于制备具有环丝氨酸取代基的旋光异噁唑啉化合物的方法，该方法通过使用新型催化剂来改善所希望产物的对映体选择性。因此，根据本专利技术，提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法其中A1和A2是C-H，或A1和A2中之一是C-H并且另一个是N；R1是C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C3-C6环烷基；每个R2独立地是溴、氯、氟或三氟甲基；R3是氢；R4是氢、卤素、甲基、卤甲基或氰基；或R3和R4一起形成一个桥接1,3-丁二烯基团；R5是氯二氟甲基或三氟甲基；n是2或3；通过以下来制备：使一种具有式II的化合物其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5和n是如在上述式I之下所定义的，与羟胺、一种碱和一种手性催化剂反应，其特征在于该手性催化剂是一种具有式III的二聚手性催化剂其中每个R6是乙基或乙烯基；R7、R8、R9和R10是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤烷硫基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤烷基磺酰基；并且X是一种卤素阴离子、BF4-、PF6-、HSO4-或一种C1-C3烷基磺酸盐、苯磺酸盐或甲基-苯磺酸盐。取代基的定义中出现的烷基基团可以是直连或支链并且例如是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基基团是衍生自所提及的烷基基团。卤素通常是氟、氯、溴或碘，优选是氟、溴或氯。相应地，这也应用于与其他含义相结合的卤素，例如卤烷基或卤烷氧基。卤烷基基团优选地具有一个从1至4个碳原子的链长。卤烷基是，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氯乙基、2,2,3,3-四氟乙基和2,2,2-三氯乙基；优选三氯甲基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、以及二氯氟甲基。烷氧基是，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；优选是甲氧基和乙氧基。卤烷氧基是，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基和2,2,2-三氯乙氧基，优选是二氟甲氧基、2-氯乙氧基和三氟甲氧基。烷硫基是，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基，优选是甲硫基和乙硫基。在本专利技术的方法中，具有式III的化合物是优选的，其中X是卤代氨基、BF4-或HSO4-。优选的C1-C3烷基磺酸盐和甲基-苯磺酸盐是甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、苯磺酸盐和4-甲基-苯磺酸盐。如果n是2，具有式I的化合物优选是由具有式Ia的化合物表示的根据本专利技术的方法尤其适用于制备具有式I的化合物，其中A1和A2是C-H；R1是C1-C4烷基；每个R2独立地是氯、氟或少三氟甲基；优选是氯或氟；R3是氢；R4是氢、卤素、甲基、卤甲基或氰基；优选是甲基；R5是三氟甲基；并且n是2或3。具有式III的二聚手性催化剂其中每个R6是乙基或乙烯基；R7、R8、R9和R10是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤烷硫基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤烷基磺酰基；并且X是卤代氨基、BF4-或PF6-；是新颖的并且是尤其被开发用于根据本专利技术的方法。因此，具有式III的二聚手性催化剂代表了本专利技术的另外的目的。优选的具有式III的催化剂是以下那些，其中每个R6是乙烯基；取代基R7、R8、R9和R10中的每一个具有相同的含义并且代表卤素，并且X是氯化物、溴化物或BF4-，特别是氯化物或溴化物。尤其优选的具有式III的催化剂是以下那些，其中每个R6是乙烯基；取代基R7、R8、R9和R10中的每一个具有相同的含义并且代表氟或氯，尤其是氟；并且X是氯化物或溴化物。具有式III的催化剂可以通过以下来制备使一种具有式IV的化合物其中R6是乙基或乙烯基；与一种具有式V的化合物发生反应其中R6、R7、R8、R9、R10和X是如针对以上具有式III的化合物所定义的。该方法优选在有机溶剂中进行，例如甲苯或乙腈或甲醇。例如在WO2013/069731中，描述了单体手性催化剂的制备方法。根据本专利技术，所述的方法可类似地用来制备具有式III的催化剂。具有式IV的化合物是已知的，并且是可商购的或可以根据已知的方法来制备。例如，具有式V的化合物可以通过使具有式(VI)的化合物与一种适合的卤化试剂(例如SOCl2、POCl3、SOBr2、POBr3、PBr3、PCl3、HBr或HCl)发生反应来制备。另外，具有式V的化合物可以例如通过使具有式(VII)的化合物(其中R7、R8、R9和R10是如在上述式V之下所定义的)与一种适合的卤化试剂(例如Cl2、Br2、NCS或NBS)发生反应来制备。另外，具有式V的化合物可以例如通过使具有式(VIII)的化合物(其中R7、R8、R9和R10是如在上述式V之下所定义的)与一种适合的卤甲基化试剂(例如CH2O/HCl、CH2O/HCl/ZnCl2、CH2O/HBr)发生反应来制备。例如可以根据WO2011/067272，具体是在18、19页上方案3中显示的来制备具有式II的化合物。根据本专利技术的方法优选是在适合的有机溶剂(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、氯仿、甲基叔丁基醚、异丙醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙腈、2-甲基丙腈、丁腈，优选是1,2-二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷)中，在-78℃至60℃之间的温度(优选在-20℃和+20℃之间)下，并且以例如0.1M至1M之间的稀释度进行的。该反应时间通常是在30分钟和48小时之间，优选在1小时和4小时之间。催化剂的量通常是从0.01至0.4摩尔当量，优选是从0.02至0.2摩尔当量。羟胺的量是从1至10当量，优选是从1.0至1.2当量。此类反应通常是在一种碱的存在下进行。适合的碱包括碱性氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠，以在0.05和2当量之间的常用量。优选地，使用的碱的量是从0.05至1.0当量。该反应可以在水的存在下进行。制备实例：以下缩写用于本节：s＝单峰；bs＝宽单峰；d＝二重峰；dd＝双二重峰；dt＝双三重峰；t＝三重峰；tt＝三三重峰；q＝四重本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备具有式I的化合物的方法其中A1和A2是C‑H，或A1和A2中之一是C‑H并且另一个是N；R1是C1‑C4烷基、C1‑C4卤烷基或C3‑C6环烷基；每个R2独立地是溴、氯、氟或三氟甲基；R3是氢；R4是氢、卤素、甲基、卤甲基或氰基；或R3和R4一起形成一个桥接1,3‑丁二烯基团；R5是氯二氟甲基或三氟甲基；n是2或3；通过以下来制备：使一种具有式II的化合物其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5和n是如在上述式I之下所定义的，与羟胺、一种碱和一种手性催化剂反应，其特征在于该手性催化剂是一种具有式III的二聚手性催化剂其中每个R6是乙基或乙烯基；R7、R8、R9和R10是卤素、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤烷氧基、C1‑C6烷硫基、C1‑C6卤烷硫基、C1‑C6烷基磺酰基或C1‑C6卤烷基磺酰基；并且X是一种卤素阴离子或BF4‑、PF6‑、HSO4‑或一种C1‑C3烷基磺酸盐、苯磺酸盐或甲基‑苯磺酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.11 EP 14180467.4;2015.04.23 EP 15164843.31.一种用于制备具有式I的化合物的方法其中A1和A2是C-H，或A1和A2中之一是C-H并且另一个是N；R1是C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C3-C6环烷基；每个R2独立地是溴、氯、氟或三氟甲基；R3是氢；R4是氢、卤素、甲基、卤甲基或氰基；或R3和R4一起形成一个桥接1,3-丁二烯基团；R5是氯二氟甲基或三氟甲基；n是2或3；通过以下来制备：使一种具有式II的化合物其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5和n是如在上述式I之下所定义的，与羟胺、一种碱和一种手性催化剂反应，其特征在于该手性催化剂是一种具有式III的二聚手性催化剂其中每个R6是乙基或乙烯基；R7、R8、R9和R10是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤烷硫基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤烷基磺酰基；并且X是一种卤素阴离子或BF4-、PF6-、HSO4-或一种C1-C3烷基磺酸盐、苯磺酸盐或甲基-苯磺酸盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中在具有式III的催化剂中每个R6是乙烯基；取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·斯梅杰卡尔，H·斯米茨，
申请(专利权)人：先正达参股股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH