本发明专利技术涉及抑制磷酸肌醇酯3‑激酶(PI3K)的化合物，包含它们的药物组合物及其在治疗与PI3K酶相关的障碍中的用途。
Indolizine derivatives as phosphoinositide 3 kinase inhibitors
The invention relates to the inhibition of phosphoinositide 3 kinase (PI3K) compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of disorders associated with PI3K enzyme in.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及抑制磷酸肌醇酯3-激酶(下文的PI3K)的化合物；具体地，本专利技术涉及为吲嗪衍生物的化合物，制备这类化合物的方法，包含它们的药物组合物及其治疗用途。更具体地，本专利技术的化合物是PI3KI类的活性或功能的抑制剂，且更具体地，它们是I类PI3K的PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和/或PI3Kγ同种型的活性或功能的抑制剂。因此，本专利技术的化合物可以用于治疗许多与PI3K酶机制相关的障碍，例如呼吸性疾病，包括哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)特发性肺纤维化(IPF)和咳嗽；过敏性疾病，包括过敏性鼻炎和特应性皮炎；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和多发性硬化；炎症性疾病，包括炎性肠病；心血管疾病，包括血栓形成和动脉粥样硬化；恶性血液病；囊性纤维化；神经变性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子能动性；器官移植且特别是移植排斥；移植排斥；肺损伤；和疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、疱疹后神经痛(posthepaticneuralgia)、糖尿病神经病变、炎症性神经性疼痛、三叉神经痛、中枢性疼痛和呼吸道感染、气道损伤、PI3Kδ突变患者的气道损伤。专利技术背景在生物化学中，激酶是将磷酸基团从高能供体分子例如ATP转移至特异性底物上即称作磷酸化过程的酶类型。具体地，PI3K酶是脂质酶激酶，其可以使肌醇环的3'-羟基基团上的磷肌醇类(PI)磷酸化(Panayotou等人，TrendsCellBiol2：358-60(1992))。众所周知，位于质膜上的PI可以作为信号传导级联中的第二信使通过包含普列克底物蛋白-同源性(PH)，FYVE、PX和其他磷脂-结合结构域的停靠蛋白起作用(VanhaesebroeckB等人，Annu.Rev.Biochem70，535-602，2001；KatsoR等人，Annu.Rev.CellDev.Biol.17，615-675，2001)。因此，PI可以作为许多细胞过程中的第二信使起作用，包括信号转导、膜运输和转运调节、细胞骨架组织化、细胞存活和死亡以及许多另外的功能。PI可通过两种经甘油磷酸连接基连接至细胞溶质肌醇环的脂肪酸结合细胞膜的脂双层。PI肌醇环可以被PI3K酶磷酸化，导致细胞生长、存活和增殖调节。由于这一原因，PI3K酶使PI磷酸化是与哺乳动物细胞表面受体活化相关的大部分相关信号转导事件之一(CantleyLC，Science296，1655-7，2002；VanhaesebroeckB等人，Annu.Rev.Biochem70，535-602，2001)。已经基于序列同源性、结构、结合配偶体、活化模式和底物优先性将PI3K酶分成3类：I类PI3K、II类PI3K和III类PI3K(VanhaesebroeckB等人，Exp.CellRes.253(1)、239-54，1999；和LeslieNR等人，Chem.Rev.101(8)、2365-80，2001)。I类PI3K将磷酸肌醇-(4,5)-二磷酸(PI(4,5)P2)转化成磷酸肌醇-(3,4,5)-三磷酸(PI(3,4,5)P3)，其作为第二信使起作用。因PI(3,4,5)P3胞内水平增加活化的信号传导级联通过5'-特异性和3'-特异性磷酸酶的作用被负面调节(VanhaesebroeckB等人，TrendsBiochem.Sci.22(7)、267-72，1997；KatsoR等人，Annu.Rev.CellDev.Biol.17，615-75，2001；和TokerA，Cell.Mol.LifeSci.59(5)、761-79，2002)。II类PI3K酶是最近期鉴定的PI3K类型且其确切功能仍然不清楚。III类PI3K酶由单一家族成员组成，它们在结构上与I类PI3K酶相关并且显然在胞吞作用和囊泡运输方面是重要的。然而，存在一些证据表明III类PI3K可能涉及免疫细胞过程，例如吞噬作用和Toll-类受体(TLR)信号传导。I类PI3K酶可以基于其活化机制进一步被分入IA类和IB类。更详细地，IA类PI3K酶包含3种密切相关的同种型：PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，而IB类仅包含PI3Kγ同种型。这些酶是由称作p110的具有4种类型：alpha(α)、beta(β)、delta(δ)和gamma(γ)同种型的催化亚单位组成的杂二聚体，它们在组成上与调节亚单位相关。前2种p110同种型(α和β)遍在表达且牵涉细胞分化和增殖。因此，PI3Kα和PI3Kβ酶被广泛地作为研发新化疗剂的靶标研究。另外，p110δ和p110γ同种型主要在白细胞中表达且在免疫应答活化中是重要的，例如白细胞迁移、B和T细胞活化和肥大细胞脱粒。因此，PI3Kδ和PI3Kγ同种型与炎性呼吸性疾病和癌症极为相关。近期，本领域已知的PI3K酶的抑制剂衍生物一般可以抑制所述同种型(α、β、δ和γ同种型)，且它们可以对各种疾病中所述特异性同种型起的各个作用起作用。PI3Kδ同种型的许多遗传变异体已经在文献中描述(Angulo等人，Science2013，342，866-871；Kracker等人，J.Clinic.Immunol.2014，134，233-234；Lucas等人，NatureImmunology2014，15，88-97)。它们中的一些涉及催化结构域(例如E1021K)，而其他发生在不同的酶区域(例如C2结构域的N334K)。考虑到PI3K激活似乎取决于域-域相互作用或与其他蛋白的相互作用，这些突变可能导致酶稳定性的变化并影响酶活化。此外，已经描述了PI3K突变在免疫缺陷中的作用(参见上面的参考文献)。具有这些突变的患者可能发展成呼吸道感染，气道壁和肺实质(lungparenchima)的损伤。因此，已经研发了用于一种特异性PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ同种型的IA类抑制剂的特异性活性测定法，以分辨用于治疗与PI3K酶机制相关的障碍的适合的特性。这类障碍可以包括，例如呼吸性疾病，其选自特发性慢性咳嗽、咳嗽-变异性哮喘、与胸部肿瘤或肺癌相关的咳嗽、病毒性或病毒后咳嗽、上气道咳嗽综合征(UACS)或滴鼻后咳嗽；或与酸和非酸的胃食管反流病相关的咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺病、特发性肺纤维化(IPF)、充血性心脏病、结节病、感染(例如百日咳)、病毒感染，包括病毒性呼吸道感染以及呼吸性疾病的病毒性加剧；非病毒性呼吸道感染，包括曲霉菌病和利什曼病；过敏性疾病，包括过敏性鼻炎和特应性皮炎；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和多发性硬化；炎症性疾病，包括炎性肠病；心血管疾病，包括血栓形成和动脉粥样硬化；恶性血液病；神经变性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子能动性；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；和疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、炎症性神经性疼痛(创伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛。鉴于由PI3K酶介导的病理性响应的数量，所以持续需要可以用于治疗许多障碍的PI3K酶抑制剂。因此，本专利技术涉及新化合物，其是I类PI3K酶的P本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)化合物 其中 X1，X2，X3和X4全部是CH基团，或X1，X2，X3和X4的至少一个是氮原子且其他是CH基团；每个R当存在时选自：‑OR5，‑SR5，‑S(O)q‑R7，卤素，‑NR10R11，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)卤代烷基，(C1‑C6)羟基烷基，(C1‑C6)氨基烷基，(C3‑C7)环烷基，(C2‑C6)烯基，(C5‑C7)环烯基，(C2‑C6)炔基，(C2‑C6)羟基炔基，芳基，杂芳基和(C3‑C6)杂环烷基；它们各自进而任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自：卤素，‑OH，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)卤代烷基，(C1‑C6)羟基烷基，(C1‑C6)氨基烷基，(C3‑C7)环烷基，(C2‑C6)烯基，(C5‑C7)环烯基，(C2‑C6)炔基，(C2‑C6)羟基炔基；R1选自‑H，‑OR6，‑SR6，‑S(O)q‑R8，卤素，‑NR12R13，‑CN，‑C(O)NR12R13，‑C(O)OR16，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)卤代烷基，(C1‑C6)羟基烷基，(C1‑C6)氨基烷基，(C3‑C7)环烷基，(C2‑C6)烯基，(C5‑C7)环烯基，(C2‑C6)炔基，(C2‑C6)羟基炔基，芳基，杂芳基和(C3‑C6)杂环烷基；它们各自进而任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素，‑NR22R23，‑(CH2)nNR22R23，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基，(C1‑C6)氨基烷氧基(C3‑C6)杂环烷基氧基或(C3‑C6)杂环烷基(C1‑C6)烷氧基，(C1‑C6)卤代烷基，(C1‑C6)羟基烷基，(C2‑C6)烯基，(C2‑C6)炔基，(C2‑C6)羟基炔基；R2选自‑H，‑OR9，‑SR9，‑S(O)q‑R17，卤素，‑NR14R15，‑CN，‑C(O)NR14R15，‑C(O)OR18，‑(C1‑C6)烷基，‑(C1‑C6)卤代烷基，‑(C1‑C6)羟基烷基，(C1‑C6)氨基烷基，(C3‑C7)环烷基，(C5‑C7)环烯基，(C2‑C6)烯基，(C2‑C6)炔基，(C2‑C6)羟基炔基，芳基，杂芳基和(C3‑C6)杂环烷基；它们各自进而任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素；‑NR24R25，‑(CH2)nNR24R25，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)卤代烷基，(C1‑C6)羟基烷基，(C2‑C6)烯基，(C2‑C6)炔基，(C2‑C6)羟基炔基；R3和R4相同或不同，选自‑H，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)卤代烷基；Cy选自芳基，杂芳基和(C3‑C6)杂环烷基；它们各自任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素，‑OH，‑NR19R20，‑CH2NR19R20；‑CN，‑CH(O)，‑CH＝NOH，‑C(O)NR19R20，‑C(O)OR21，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)卤代烷基，(C1‑C6)羟基烷基，(C2‑C6)烯基，(C2‑C6)炔基，(C2‑C6)羟基炔基，芳基，杂芳基和(C3‑C6)杂环烷基，它们各自进而任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自‑OH，卤素，‑CN，‑S(O)2NRIRIII，‑NRIIIS(O)2RII，‑NRIRIII，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)卤代烷基，(C1‑C6)羟基烷基，(C1‑C6)烷氧基，芳基，杂芳基，(C3‑C6)杂环烷基；其中RI，RII和RIII相同或不同，独立地选自‑H，(C1‑C6)烷基和烷酰基；R5，R6，R9，R16，R18和R21相同或不同，独立地选自‑H，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)卤代烷基，(C1‑C6)羟基烷基，(C1‑C6)氨基烷基，烷酰基和芳基烷酰基；R7，R8和R17相同或不同，独立地选自NR12R13，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)卤代烷基，(C1‑C6)羟基烷基，(C1‑C6)氨基烷基，芳基，杂芳基和(C3‑C6)杂环烷基，它们各自进而任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素，‑NR22R23，‑CH2NR22R23，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)卤代烷基，(C1‑C6)羟基烷基，(C2‑C6)烯基，(C2‑C6)炔基，(C2‑C6)羟基炔基；R10，R11，R12，R13，R14，R15，R19，R20，R22，R23，R24和R25相同或不同，独立地选自‑H，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)羟基烷基和烷酰基，或者R10和R11，R12和R13，R14和R15，R19和R20，R22和R23，R24和R25的任一对与它们所连接的氮原子一起可以形成5‑6元杂环，该杂环任选地含有一个额外的选自O，S，N，NH的杂原子或杂原子基团；Z当存在时是原子或基团，选自‑O‑，‑NH‑，‑C(O)‑，‑NHC(O)‑，‑...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.17 EP 14172764.41.式(I)化合物其中X1，X2，X3和X4全部是CH基团，或X1，X2，X3和X4的至少一个是氮原子且其他是CH基团；每个R当存在时选自：-OR5，-SR5，-S(O)q-R7，卤素，-NR10R11，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C1-C6)氨基烷基，(C3-C7)环烷基，(C2-C6)烯基，(C5-C7)环烯基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)羟基炔基，芳基，杂芳基和(C3-C6)杂环烷基；它们各自进而任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自：卤素，-OH，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C1-C6)氨基烷基，(C3-C7)环烷基，(C2-C6)烯基，(C5-C7)环烯基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)羟基炔基；R1选自-H，-OR6，-SR6，-S(O)q-R8，卤素，-NR12R13，-CN，-C(O)NR12R13，-C(O)OR16，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C1-C6)氨基烷基，(C3-C7)环烷基，(C2-C6)烯基，(C5-C7)环烯基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)羟基炔基，芳基，杂芳基和(C3-C6)杂环烷基；它们各自进而任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素，-NR22R23，-(CH2)nNR22R23，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)氨基烷氧基(C3-C6)杂环烷基氧基或(C3-C6)杂环烷基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)羟基炔基；R2选自-H，-OR9，-SR9，-S(O)q-R17，卤素，-NR14R15，-CN，-C(O)NR14R15，-C(O)OR18，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)卤代烷基，-(C1-C6)羟基烷基，(C1-C6)氨基烷基，(C3-C7)环烷基，(C5-C7)环烯基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)羟基炔基，芳基，杂芳基和(C3-C6)杂环烷基；它们各自进而任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素；-NR24R25，-(CH2)nNR24R25，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)羟基炔基；R3和R4相同或不同，选自-H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基；Cy选自芳基，杂芳基和(C3-C6)杂环烷基；它们各自任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素，-OH，-NR19R20，-CH2NR19R20；-CN，-CH(O)，-CH＝NOH，-C(O)NR19R20，-C(O)OR21，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)羟基炔基，芳基，杂芳基和(C3-C6)杂环烷基，它们各自进而任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH，卤素，-CN，-S(O)2NRIRIII，-NRIIIS(O)2RII，-NRIRIII，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C1-C6)烷氧基，芳基，杂芳基，(C3-C6)杂环烷基；其中RI，RII和RIII相同或不同，独立地选自-H，(C1-C6)烷基和烷酰基；R5，...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·比亚杰蒂，A·阿塞塔，A·M·卡佩利，M·古拉，M·雷蒂尼，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT
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