1-(2-吡啶)-9-(4-甲基苄基)-β-咔啉的硝酸铜配合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种1‑(2‑吡啶)‑9‑(4‑甲基苄基)‑β‑咔啉的硝酸铜配合物及其合成方法和应用。该配合物的结构式如下式(I)所示，其合成方法为：取如下式(II)所示化合物和硝酸铜，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得；其中，所述的极性溶剂为选自甲醇和乙醇中的一种或两种与选自水、丙酮、氯仿、二氯甲烷和N，N‑二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。本发明专利技术所述的配合物表现出比配体及顺铂更强的抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。式(I)和式(II)所示结构如下：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及一种1-(2-吡啶)-9-(4-甲基苄基)-β-咔啉的硝酸铜配合物及其合成方法和应用。
技术介绍
β-咔啉是一类广泛分布于自然界的生物碱，它们主要存在于多种陆生植物和海洋生物中。从化学结构上分类，β-咔啉生物碱属于吲哚类生物碱，它是由吲哚并吡啶构成的三环体系，它的骨架是一个平面分子，其中2位和9位的两个氮原子以不同的杂化状态存在，在9位氮原子为sp3杂化，为富π电子体系，2位氮原子为sp2杂化，为缺π电子体系。两个氮原子与该类化合物的化学性质及生物活性密切相关。该类化合物具有广泛的的生物学和药理学活性，其中包括：镇静剂、抗焦虑、催眠、抗痉挛、抗肿瘤、抗病毒、杀虫和抗菌活性等。因此β-咔啉生物碱越来越受到研究人员的重视。另一方面，基于药用活性配体的药物无机化学研究在近年来随着生物无机化学的蓬勃发展而成为热点研究领域，尤其以顺铂、卡铂、奥沙利铂等为代表的第一、二、三代铂类抗癌药物作为一线化疗药物的成功应用，真正标志着金属药物研究与应用新时代的到来。但目前尚未见有以1-(2-吡啶)-9-(4-甲基苄基)-β-咔啉为配体的硝酸铜(II)配合物及其合成方法和应用的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖的以1-(2-吡啶)-9-(4-甲基苄基)-β-咔啉为配体的硝酸铜(II)配合物，以及它的合成方法和应用。本专利技术涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：上述式(I)所示化合物的合成方法为：取如下式(II)所示化合物和硝酸铜(Cu(NO3)2·3H2O)，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物；其中，所述的极性溶剂为选自甲醇和乙醇中的一种或两种与选自水、丙酮、氯仿、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合；上述合成方法中涉及的原料式(II)所示化合物作为配体参与反应，其化学名称为1-(2-吡啶)-9-(4-甲基苄基)-β-咔啉，在本申请中也简称为L。该式(II)所示化合物可自行设计合成路线进行制备，优选按下述方法进行制备：以色胺和吡啶-2-甲醛为原料，在第一有机溶剂中反应，经过脱水缩合得到化合物1；然后将化合物1置于第二有机溶剂中，加入氧化剂关环并脱氢得到化合物2(1-(2-吡啶)-β-咔啉)；再将化合物2置于碱性物质的非质子极性溶剂中，加入4-甲基溴化苄进行取代反应，即得；其中：所述的第一有机溶剂为选自甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或两种以上的组合；所述的第二有机溶剂为选自苯、甲苯、对二甲苯、冰乙酸和二氯甲烷中的一种或两种以上的组合；所述的氧化剂为钯碳、醋酸锰水合物(Mn(Ac)3·nH2O)、四乙酸铅(Pb(Ac)4)或2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)；所述的碱性物质为无机碱；所述的非质子极性溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和丙酮中的一种或两种以上的组合。上述制备式(II)所示化合物方法的合成路线如下：试剂：(a)第一有机溶剂；(b)氧化剂，第二有机溶剂；(c)碱性物质，非质子极性溶剂。上述式(II)所示化合物更为具体的制备方法，包括以下步骤：①以色胺和吡啶-2-甲醛为原料，在第一有机溶剂中反应，反应过程中排出反应生成的水，待反应结束后蒸干溶剂，得到化合物1；②将化合物1置于第二有机溶剂中，加入氧化剂，加热条件下反应，待反应结束，过滤，收集滤液，蒸干，得到化合物2；③取碱性物质溶于非质子极性溶剂中，然后加入化合物2和4-甲基溴化苄进行反应，待反应结束，将反应物投入冰水中，对所得冰水混合物进行萃取，收集有机相，蒸干溶剂，即得到式(II)所示化合物(即化合物3)。上述式(II)所示化合物合成方法的步骤①中，色胺和吡啶-2-甲醛的物质的量之比通常为0.8～1.2：1，反应可以在加热或不加热的条件下进行，反应过程中可以用分水器排出反应生成的水，反应是否完全可以可采用薄层层析(TLC)跟踪检测；优选地，反应采用加热回流反应，此时反应的时间控制在2～6h较合适。该步骤中，得到的是化合物1的粗产物，为了减少后续反应中的杂质，提高后序反应的产率，优选是对所得残渣进行纯化操作后再进行后序反应。具体的纯化操作可以是对所得残渣用小极性溶剂重结晶，所得重结晶产物再用于后序反应。所述用于重结晶的小极性溶剂与现有技术相同，具体可以是石油醚和/或正己烷等。上述式(II)所示化合物合成方法的步骤②中，反应优选采用加热回流反应，反应是否完全可以可采用薄层层析跟踪检测。该步骤中，得到的是化合物2的粗产物，为了减少后续反应中的杂质，提高后序反应的产率，优选是对所得残渣进行纯化操作后再进行后序反应。具体的纯化操作可以是对所得残渣用选自甲醇、乙醇和二氯甲烷中的一种或两种以上的组合溶剂进行重结晶，或者是将所得残渣上硅胶柱层析纯化，在上硅胶柱层析时，所用的洗脱剂为石油醚和二氯甲烷按6：1～1：1的体积比组成的混合溶剂。上述式(II)所示化合物合成方法的步骤②中，根据氧化剂的不同，选用不同的第二有机溶剂，具体如下：(1)当氧化剂的选择为钯碳时，第二有机溶剂优选为苯、甲苯和对二甲苯中的一种或两种以上的组合，当二有机溶剂的选择为上述两种以上的组合时，它们之间的配比可以为任意配比。所述的钯碳可以是5％Pd/C或10％Pd/C，所述钯碳的加入量通常按10mmol化合物1加入2～4g钯碳计算。(2)当氧化剂的选择为醋酸锰水合物或四乙酸铅时，第二有机溶剂优选为冰乙酸；所述醋酸锰水合物或四乙酸铅的加入量通常为化合物1物质的量的2～8倍。当氧化剂的选择为醋酸锰水合物或四乙酸铅时，优选反应结束后用碱液调节体系的pH≥7，再对其进行萃取，收集有机相，蒸干溶剂所得的残渣再上硅胶柱层析纯化；其中，所述的碱液可以是氨水、乙酸钠、碳酸钠、磷酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾等碱性物质的水溶液，所述碱液的浓度优选为5～30w/w％；用于萃取调pH值后体系的溶剂具体可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或乙醚等。(3)当氧化剂的选择为2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌时，第二有机溶剂优选为苯、甲苯和二氯甲烷的一种或两种以上的组合，当二有机溶剂的选择为上述两种以上的组合时，它们之间的配比可以为任意配比。所述2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的加入量通常为化合物1物质的量的1～4倍。上述式(II)所示化合物合成方法的步骤③中，所述碱性物质、化合物2和4-甲基溴化苄的物质的量之比通常为1～4：1：1～3，其中的碱性物质进一步可以是氢化钠、氢化钙、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯和碳酸钾中的一种或两种以上的组合，当碱性物质的选择为上述两种以上的组合时，它们之间的配比可以为任意配比。该步骤中，反应可以在0～80℃条件下进行，反应是否完全可以可采用薄层层析(TLC)跟踪检测；优选地，反应在20～50℃，此时反应的时间控制在1～6h较合适。对冰水混合物进行萃取的溶剂具体可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、石油醚或乙醚等常规萃取溶剂。上述式(II)所示化合物合成方法中所涉及的各种溶剂(如第一有机溶剂、第二有机溶剂以及非质子极性溶剂等)的用量，以能够溶解各步骤中参与反应的原料为宜。上述方法制备得到的是式(II)所示化合物的粗产物，为了进一步提高式(II)所示化合物的纯度，更有利于后续反应的进行，本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取如下式(II)所示化合物和硝酸铜，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物；其中，所述的极性溶剂为选自甲醇和乙醇中的一种或两种与选自水、丙酮、氯仿、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合；3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：取式(II)所示化合物和硝酸铜，溶于极性溶剂中，所得混合液于加热或不加热条件下反应，反应物除去部分溶剂，静置，析出，分离出晶体，即得目标产物。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：反应在50℃至极性溶剂的回流温度范围内进行。5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：取式(II)所示化合物和硝酸铜，溶于极性溶剂中，所得混合液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于30～140℃条件下反应，得到目标产物。6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：反应在50～140℃条件下进行。7.根据权利要求2～6中任一项所述的合成...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈振锋，梁宏，刘延成，卢幸，李亮萍，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西;45