作为PI3δ和γ蛋白激酶的选择性双重抑制剂的取代色烯衍生物制造技术

本发明专利技术涉及选择性双重delta(δ)和gamma(γ)PI3K蛋白质激酶调节剂(S)‑N‑(5‑(4‑氨基‑1‑(1‑(5‑氟‑3‑(3‑氟苯基)‑4‑氧代‑4H‑色烯‑2‑基)乙基)‑1H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑3‑基)‑2‑甲氧基苯基)甲基磺酰胺，其制备方法，包含其的药物组合物以及使用其治疗、预防和/或改善PI3K激酶介导的疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利申请要求于2014年6月27日提交的印度专利申请号3144/CHE/2014的利益，所述印度专利申请以引用的方式在此全文并入。
本专利技术提供了双重delta(δ)和gamma(γ)PI3K蛋白质激酶调节剂，其制备方法，包含其的药物组合物以及使用其治疗、预防和/或改善PI3K激酶介导的疾病或病症的方法。
技术介绍
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)属于一类细胞内脂质激酶，其使磷酸肌醇脂质(PI)的肌醇环的3-位羟基磷酸化，生成脂质第二信使。虽然PI3K的α和β同种型在其分布中是遍在的，但PI3K的δ和γ形式的表达局限于循环造血细胞和内皮细胞。与PI3Kα或PI3Kβ不同，缺乏PI3Kδ或PI3Kγ的表达的小鼠未显示任何不利表型，指示靶向这些特异性同种型将不导致明显毒性。近来，PI3K途径的靶向抑制剂已提出作为免疫调节剂。这个兴趣起源于下述事实：PI3K途径在免疫细胞信号传导中发挥多重功能，主要是通过磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸盐(PIP3)的生成，所述PIP3是膜结合的第二信使。PIP3将蛋白质召募至脂质双层的细胞质侧，包括蛋白质激酶和GTP酶，起始在免疫细胞粘附、迁移和细胞间通信的调节中重要的下游信号传导级联的复杂网络。四种I类PI3K同种型在其组织分布中显著不同。PI3Kα和PI3Kβ是遍在的且在受体酪氨酸激酶(RTK)的下游活化，而PI3Kδ和PI3Kγ主要限制于造血细胞和内皮细胞，并且分别在RTK和G蛋白偶联受体(GPCR)的下游活化。小鼠遗传研究已揭示PI3Kα和PI3Kβ是正常发育必需的，而PI3Kδ和/或PI3Kγ的丧失获得具有选择性免疫缺陷(deficit)的活后代。PI3Kδ和PI3Kγ的表达模式和功能已生成了开发PI3Kδ/γ抑制剂作为用于治疗许多疾病的活性剂的很大兴趣，所述许多疾病包括例如类风湿性关节炎、过敏、哮喘、慢性阻塞性肺病和多发性硬化(Hirsch等人，Pharmacol.Ther.，118，192-205，2008；Marone等人，Biochim.Biophys.Acta.，1784，159-185，2008；Rommel等人，Nat.Rev.Immunol.，7，191-201，2007；Ruckle等人，Nat.Rev.DrugDiscov.，5，903-918，2006)。使用药理学和遗传方法两者的研究已显示这两种同种型通常证实与彼此的协同相互作用(Konrad等人，J.Biol.Chem.，283，33296-33303，2008；Laffargue等人，Immunity，16，441-451，2002)。在肥大细胞中，例如，PI3Kδ是响应Fc受体的IgE交联的脱颗粒必需的(Ali等人，J.Immunol.，180，2538-2544，2008)，而PI3Kγ在放大应答中起重要作用(Laffargue等人，Immunity，16，441-451，2002)。类似效应已在其他细胞功能中看到，包括淋巴细胞归巢和嗜中性粒细胞呼吸爆发，其中PI3Kγ起关键作用，并且PI3Kδ放大每个过程。PI3Kδ和PI3Kγ的非冗余但相关作用已使得难以确定两种同种型中的哪种(单独或组合)在特定炎症病症中最佳靶向。使用缺乏PI3Kδ和/或PI3Kγ或表达PI3Kδ和PI3Kγ的激酶死亡变体的小鼠的研究在理解其作用中是有价值的工具。例如，PI3Kδ敲除小鼠证实减少的嗜中性粒细胞趋化性，减少的抗体生产(T细胞依赖性和不依赖性两者)(Jou等人，Mol.Cell.Biol.，22，8580-8591，2002)，以及更低数目的成熟B细胞(Clayton等人，J.Exp.Med.，196，753-763，2002；Jou等人，Mol.Cell.Biol.，22，8580-8591，2002)，以及其响应抗IgM的增殖中的减少(Jou等人，Mol.Cell.Biol.，22，8580-8591，2002)。这种表型在PI3Kδ激酶死亡变体中复制，并且使用PI3Kδ选择性抑制剂连同肥大细胞的数目和增殖减少，以及减弱的变应性应答。PI3Kγ敲除含有更高数目但更少应答性的嗜中性粒细胞，更低数目和更少应答性的巨噬细胞，以及展示减少的肥大细胞脱颗粒的树突状细胞(Laffargue等人，Immunity，16，441-451，2002)，CD4+与CD8+T细胞的更高比率，增加的胸腺细胞凋亡，CXCR3对活化T细胞的减少诱导和减少的心脏收缩性。对心脏组织的这种后面一种作用是关于患者用PI3Kγ抑制剂的长期给药的关注。然而，当PI3Kγ激酶死亡变体(其更佳地模拟激酶的抑制而不是蛋白质的丧失)显示相似的免疫细胞表型，但重要的是没有心脏缺陷时，这种关注在很大程度上减轻。心脏效应随后显示是由于支架效应而不是PI3Kγ的催化活性(Olusegon等人，Chemistry&Biology，1，123-134，2010，包括其中引用的参考文献)。双重PI3Kδ/PI3Kγ敲除是可行的，但显示出在T细胞发育和胸腺细胞存活中的严重缺陷。PI3Kγ敲除/PI3Kδ激酶死亡组合产生相似表型，提示至少在免疫系统内，PI3Kδ的作用可能仅是催化作用。使用敲除和激酶死亡小鼠的研究的解释可能是挑战性的，因为这些模型仅提供了免疫系统的稳态图像，缺乏瞬时和剂量控制，并且不允许完全理解动态免疫应答如何反应以逆转抑制。具有不同概况(PI3Kδ、PI3Kγ和PI3Kδ/γ)的选择性抑制剂是白细胞信号传导的研究必要的，以便评价每种PI3K对免疫细胞活化的相对贡献(Olusegon等人，同上，包括其中引用的参考文献)。δ/γ的双重抑制强烈牵涉作为气道的变应性和非变应性炎症及其他自身免疫疾病中的干预策略。关于哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)潜在的各种细胞过程中的PI3Kδ和PI3Kγ牵涉的科学证据起源于抑制剂研究和基因靶向方法(William等人Chemistry&Biology，17，123-134，2010和Thompson等人Chemistry＆Biology，17：101-102，2010)。另外，在几个COPD患者中对常规疗法例如皮质类固醇的抗性已归于PI3Kδ/γ途径的上调。PI3Kδ/γ信号传导的破坏因此提供了旨在抵抗免疫-炎症应答的新型策略。由于通过PI3Kδ和PI3Kγ在介导炎症细胞功能性(例如白细胞迁移和活化、以及肥大细胞脱颗粒)中发挥的关键作用，阻断这些同种型同样还可以是用于治疗类风湿性关节炎的有效策略。考虑到这些同种型在免疫监督中确定的关键性，特异性靶向PI3Kδ和PI3Kγ同种型的抑制剂将预期减弱在气道炎症和类风湿性关节炎中遇到的免疫应答的进展(William等人Chemistry&Biology，17，123-134，2010和Thompson等人Chemistry&Biology，17：101-102，2010)。关于PI3K和相关蛋白质激酶途径的综述和研究已由Liu等人，NatureReviewsDrugDiscovery，8，627-644，2009)；Nathan等人，MolCancerTher.，8(1)，2009；Marone等人，B本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种选自N‑(5‑(4‑氨基‑1‑(1‑(5‑氟‑3‑(3‑氟苯基)‑4‑氧代‑4H‑色烯‑2‑基)乙基)‑1H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑3‑基)‑2‑甲氧基苯基)甲基磺酰胺及其药学可接受的盐的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.27 IN 3144/CHE/20141.一种选自N-(5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲基磺酰胺及其药学可接受的盐的化合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自(RS)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲基磺酰胺；(S)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲基磺酰胺；(R)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲基磺酰胺；及其药学可接受的盐。3.一种选自(S)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲基磺酰胺及其药学可接受的盐的化合物。4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物基本上不含(R)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲基磺酰胺及其药学可接受的盐。5.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有大于约95％的对映体过量。6.(S)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲基磺酰胺。7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物基本上不含(R)-N-（5-(4-氨基-1-（1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲基磺酰胺。8.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物具有大于约95％的对映体过量。9.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物和至少一种药学可接受的载体。10.一种抑制细胞中的PI3δ激酶的催化活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的根据权利要求1-8中任一项所述的化合物接触。11.一种抑制细胞中的PI3γ激酶的催化活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的根据权利要求1-8中任一项所述的化合物接触。12.一种抑制细胞中的PI3δ激酶和PI3γ激酶的催化活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的根据权利要求1-8中任一项所述的化合物接触。13.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其中所述抑制在患有疾病、病症或状况的受试者中发生，所述疾病、病症或状况选自增殖性疾病、骨病症、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢疾病、呼吸系统疾病、血栓形成和心脏病。14.一种治疗有此需要的患者中的白血病的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的根据权利要求1-8中任一项所述的化合物。15.一种治疗有此需要的患者中的哮喘或慢性阻塞性肺疾病的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的根据权利要求1-8中任一项所述的化合物。16.一种治疗有此需要的患者中的类风湿性关节炎、银屑病、狼疮或实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的方法，所述方法包括给所...

【专利技术属性】
技术研发人员：普拉尚特·卡希纳特·巴瓦，斯瓦鲁普·库马尔·文卡塔·萨蒂亚·瓦卡拉恩卡，
申请(专利权)人：理森制药股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH