一种吡喃并[2,3‑b]喹啉衍生物及其合成方法和在抗肿瘤方面的应用技术

本发明专利技术涉及一种吡喃并[2,3‑b]喹啉衍生物及其合成方法，该合成方法利用多组分反应，以式II化合物、丙二腈和4‑羟基吡喃酮为原料，在溶剂、催化剂催化和在微波辐射下经过三组分反应，一步合成得到目标化合物，即吡喃并[2,3‑b]喹啉衍生物(式I)。本发明专利技术的优点在于：本发明专利技术的合成方法利用多组分反应，将三种原料通过“一锅煮”的方法合成了一种吡喃并[2,3‑b]喹啉衍生物，这是一种相当稳定的化合物，这些化合物对人体肝肿瘤细胞系HepG2具有较好的体外抑制增殖作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成
，特别涉及吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物及其合成方法和在抗肿瘤方面的应用。
技术介绍
吡喃是一类重要的杂环化合物，它的衍生物具有广泛的生物和药理活性，如抗过敏作用(Witte,E.C.；Neubert,P.；Roesoh,A.DE3427985,1986)，降血糖作用(姜虹，王丽君，赵志学，北华大学学报(自然科学版)，2001,2,489)，抗癌活性(Hyama,T.；Saimoto,H.JP62181271,1987)，可用于治疗过敏性气管炎(Chand,N.；Diamantis,W.；Sofia,R.D.Br.J.Pharmacol.,1986,87,443)，抗发育不良(Brooks,G.T.；Ottridge,A.P.；Maee,D.W.Pestic.SCi.,1988,22,41)和治疗糖尿病(Suarez,M.；Ochoa,E.；Verdecia,Y.；Martin,M.；Quinteiro,C.；Seoane,J.；Soto,J.L.；Novoa,N.；Blaton,N.；Peeters,O.M.Tetrahedron,1999,55,875)等。多功能的吡喃是许多天然产物的主要结构单元。喹啉，也叫苯并吡啶或氮杂萘，是一类非常重要的含氮杂环化合物(Madapa,S.；Tusi,Z.；Batra,S.Curr.Org.Chem.,2008,12,1116)，尤其在制药工业中具有广泛的应用。而且，它们也是许多天然产物和生物活性药物结构的母核，例如：氯喹、骆驼宁碱、喜树碱。经过药物学家的不断研究，大量的喹啉类衍生物被合成出来，而且它们具有广泛的生物活性，例如：抗疟疾、抗菌、抗炎症、抗肿瘤、抗糖尿病、抗哮喘、抗高血压、抗阿尔兹海默尔症、抗血小板聚集、抗HIV等活性(Kumar,S.；Bawa,S.；Gupta,H.Mini-Rev.Med.Chem.,2009,9,1648)。吡喃并喹啉是一种生物碱的骨架，它存在于芸香科植物中，该类化合物由于具有广泛的药理和生物活性而引起了人们的关注((a)Mabire,D.；Coupa,S.；Adelinet,A.；Simonnet,Y.；Venet,M.；Wouters,R.；Lesage,A.S.J.；Beijsterveldt,L.V.；Bischoff,F.J.Med.Chem.,2005,48,2134.(b)Michael,J.P.Nat.Prod.Rep.,2002,19,742.(c)Michael,J.P.Nat.Prod.Rep.,2003,20,476.(d)Michael,J.P.Nat.Prod.Rep.,2004,21,650.(e)Michael,J.P.Nat.Prod.Rep.,2005,22,627.)。吡喃并喹啉类化合物具有抗菌、抗血小板聚集、抗炎、抗过敏、抗组胺等活性((a)Nahas,N.M.；Abdel-Hafez,A.A.Heterocycl.Commun.,2005,11,263.(b)Chen,I.S.；Tsai,I.W.；Teng,C.M.；Chen,J.J.；Chang,Y.L.；Ko,F.N.；Lu,M.C.；Pezzuto,J.M.Phytochemistry,1997,46,525.(c)Amin,K.M.Egypt.J.Pharm.Sci.,1994,34,741.(d)Magesh,C.J.；Makesh,S.V.；Perumal.P.T.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,2035.(e)Yamada,N.；Kadowaki,S.；Takahashi,K.；Umezu,K.Biochem.Pharmacol.,1992,44,1211.(f)Faber,K.；Stueckler,H.；Kappe,T.J.Heterocycl.Chem.,1984,21,1177.(g)Johnson,J.V.；Rauckmann,B.S.；Baccanari,D.P.；Roth.B.J.Med.Chem.,1989,32,1942.)。基于吡喃并喹啉具有重要的生物活性，这类化合物的合成方法引起了人们的兴趣，Singh等报道了钯催化下2-氯喹啉-3-甲醛与炔烃的偶联环化合成法(Chandra,A.；Singh,B.；Khanna,R.S.；Singh,R.M.J.Org.Chem.,2009,74,5664.)。Verma等报道了碘催化的2-炔基-3-喹啉甲醛与醇的环化及钯催化下的偶联反应合成了一系列吡喃并[4,3-b]喹啉衍生物(Aggarwal,T.；Imam,M.；Kaushik,N.K.；Chauhan,V.S.；Verma,A.K.ACSComb.Sci.,2011,13,530)。2007年Liu等报道了1-乙酰基-N-芳基环戊甲酰胺在硫酸催化下的环化/开环/环化串联反应合成了一系列吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物(Zhang,Q.；Zhang,Z.；Yan,Z.；Liu,Q.；Wang,Y.Org.Lett.,2007,9,3651.)。但是，这些合成方法有的需要使用贵金属作为催化剂，有的合成原料不易得到。如何使用一些易得的原料，通过一些简单的方法合成一些结构新颖的吡喃并喹啉衍生物具有十分重要的意义。多组分反应是指将三个或者三个以上的起始原料一次或依次加入反应，通过一锅煮的方法得到目标产物，每个中间体都是下一步反应的原料，而在终产物的结构中包含所有原料片段的一种高效合成方法。通过多组分反应可以利用一些简单易得的原料，方便、高效地构建具有结构多样性和复杂性的化合物，该方法已经广泛应用于各种杂环化合物的合成((a)Toure,B.B.；Hall,D.G.Chem.Rev.,2009,109,4439.(b)Domling,A.；Wang,W.；Wang,K.Chem.Rev.,2012,112,3083.(c)Brauch,S.；vanBerkel,S.S.；Westermann,B.Chem.Soc.Rev.,2013,42,4948.)。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物及其合成方法，利用一些简单、易得的原料参与的多组分反应，设计并合成一种结构新颖的吡喃并喹啉衍生物。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为：一种吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物，其创新点在于：具有式I所示结构：其中，R为-H、CH3O-、Cl-或(CH3)3C-中的任意一种。一种上述吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其创新点在于：以式II化合物、丙二腈和4-羟基吡喃酮为原料，在溶剂、催化剂催化和在微波辐射下经过三组分反应，一步合成得到目标化合物，即吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物(式I)，其合成路线如下：其中，R为-H、CH3O-、Cl-或(CH3)3C-中的任意一种。进一步地，所述II化合物、丙二腈、4-羟基吡喃酮及催化剂的摩尔比为1:1:1:0.1～0.6，优选1:1:1:0.5。进一步地，所述溶剂为乙醇、甲苯、四氢呋喃、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、水或乙腈的一种，优选乙醇。进一步地，所述催化剂可以为碱，所述碱为氢氧化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡喃并[2,3‑b]喹啉衍生物，其特征在于：具有式I所示结构：其中，R为‑H、CH3O‑、Cl‑或(CH3)3C‑中的任意一种。

【技术特征摘要】
1.一种吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物，其特征在于：具有式I所示结构：其中，R为-H、CH3O-、Cl-或(CH3)3C-中的任意一种。2.一种如权利要求1所述的吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：以式II化合物、丙二腈和4-羟基吡喃酮为原料，在溶剂、催化剂催化和在微波辐射下经过三组分反应，一步合成得到目标化合物，即吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物(式I)，其合成路线如下：其中，R为-H、CH3O-、Cl-或(CH3)3C-中的任意一种。3.根据权利要求2所述的吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述II化合物、丙二腈、4-羟基吡喃酮及催化剂的摩尔比为1:1:1:0.1～0.6，优选1:1:1:0.5。4.根据权利要求2所述的吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述溶剂为乙醇、甲苯、四氢呋喃、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、水或乙腈的一种，优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：严宾，袁拥军，朱春林，
申请(专利权)人：精华制药集团南通有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32