吡咯烷衍生物制造技术

本发明专利技术涉及吡咯烷衍生物，提供了式I的化合物：,以及其可药用盐，其中取代基如说明书中所公开的那些。这些化合物以及含有它们的药物组合物用于治疗或预防mGluR5介导的病症，诸如急性和/或慢性神经系统疾病、认知障碍和记忆缺失以及急性和慢性疼痛。

Pyrrolidine derivatives

The present invention relates to pyrrolidine derivatives, which provide compounds of formula I, and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the substituents are as disclosed in the specification. These compounds and pharmaceutical compositions containing them for the treatment or prevention of mGluR5 mediated diseases, such as acute and / or chronic neurological disease, cognitive impairment and memory loss and acute and chronic pain.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式I的化合物：或其可药用盐，以及涉及包含所述化合物或其可药用盐的药物组合物，其中R1、R2如下定义。本文公开的化合物和组合物为mGluR5受体拮抗剂，用于治疗或预防mGluR5介导的病症，诸如急性和/或慢性神经系统疾病、认知障碍和记忆缺失以及急性和慢性疼痛。下面所引用或依赖的所有文件通过参考明确并入本文。
技术介绍
谷氨酸是体内最显著的神经递质，其存在量超过神经组织的50％。谷氨酸通过两组主要受体介导其效应：离子型和促代谢型。离子型谷氨酸受体是通常负责快速兴奋性传递的离子通道受体。它们通常分为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)和钾盐镁矾受体。相比之下，代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于C类G-蛋白偶联受体(GPCR)蛋白质家族并且主要参与快速兴奋性传递的调节。因此，它们是用于治疗涉及谷氨酸信号机能障碍的病症的引人注目的治疗靶点。基于氨基酸序列同源性、信号转导机制和药理性质，mGluR进一步分为三组(I、II和III组)。I组受体包括mGluR1和mGluR5，II组包括mGluR2和mGluR3，而III组包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8。I组mGluR1和mGluR5受体与Gq家族的G-蛋白偶联，Gq和G11及其激活导致磷脂酶C的激活，使得膜磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸酯水解成二酰基甘油，其随后激活蛋白激酶C和三磷酸肌醇，三磷酸肌醇进而又激活三磷酸肌醇受体，从而促进细胞内钙的释放。解剖学研究证实mGluRs在哺乳动物神经系统内具有宽泛且选择性的分布。例如，mGluR5受体在纹状体、皮质、海马区、尾状核、壳和伏隔核中大量表达；参见例如：Shigemoto,R.,Nomura,S.,Hidemitsu,S.,etal.NeuroscienceLett.1993,163,53-57。因为这些脑部区域已经显示出参与情感、激发性过程、学习与记忆以及运动控制，mGluR5调节剂长久以来被认为具有用于多种适应症的治疗潜力。mGluR5受体拮抗剂能用于调节mGluR5受体的活性以及用于治疗或预防mGluR5介导的病症，诸如急性和慢性神经系统疾病、认知障碍与记忆缺失、急性和慢性疼痛，用于保护免受药物或疾病诱发的肝损伤或衰竭、尿失禁。考虑在内的其他疾病包括脑缺血，包括亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、左旋多巴诱导的运动障碍等的慢性神经退行性疾病，精神病、精神分裂症、心境障碍、情感障碍、锥体束外运动功能病症、肥胖、肺系统及呼吸病症、运动控制和机能、注意力缺陷病症、专注力障碍(concentrationdisorders)、智力迟钝(包括与脆性X染色体综合症相关的智力迟钝)、自闭症谱系障碍(ASDs)、疼痛病症、神经变性病症、癫痫、惊厥性病症、偏头痛、运动障碍、进食障碍、呕吐、肌肉痉挛、泌尿失调、睡眠障碍、性功能障碍、生理节奏疾病(circadiandisorders)、药物戒断、药物成瘾、强迫性精神障碍、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、皮肤病症、视网膜缺血、视网膜变性、青光眼、与器官移植相关的病症、哮喘、局部缺血和星形细胞瘤、心血管系统疾病、胃肠系统疾病(诸如胃食管反流疾病和肠道易激综合症)、内分泌系统疾病、外分泌系统疾病、皮肤病、癌症以及眼科疾病。mGluR5拮抗剂的开发和应用已经总结在很多综述中，例如：Gasparini,F.,Bilbe,G.,Gomez-Mancilla,G.,andSpooren,W.,CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development:655-665,2008,11(5)；Rocher,J.-P.,Bonnet,B.,Boléa,C.,etal.,CurrentTopicsinMedicinalChemistry2011,11,680-695；Dekundy,A.,Gravius,A.,Hechenberger,M,etal.,J.NeuralTransm2011,118,1703-1716；Niswender,C.M.andConn,P.J.,AnnuRevPharmacolToxicol2010,50,295-322；EmmitteKA.mGluR5negativeallostericmodulators:apatentreview(2010-2012)；GuiyingLi,MortenExpertOpinTherPat.2013,Apr.23(4),393-408；和BrianMCampbell.Metabotropicglutamatereceptor5-negativeallostericmodulatorsforthetreatmentofpsychiatricandneurologicaldisorders(2009-July2013),PharmaceuticalPatentAnalyst.2(6):767-802。
技术实现思路
本专利技术涉及式I的化合物或其可药用盐，含有它们的药物组合物以及治疗疾病和病症的方法。本文公开的化合物和组合物是mGluR5受体拮抗剂，用于治疗mGluR5调节的病症，包括急性和/或慢性神经系统疾病、认知障碍与记忆缺失，以及急性和慢性疼痛。专利技术详述在本专利技术的实施方式中，提供了式I的化合物：或其可药用盐，其中：R1是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基，其中该5-10元单环或双环杂芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-环烷基、-C(O)N-杂环烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环，或者，5-10元单环或双环芳基，其中该5-10元单环或双环芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-环烷基、-C(O)N-杂环烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-杂芳基或取代的低级本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：或其可药用盐，其中：R1是含有1‑3个选自N、O和S的杂原子的5‑10元单环或双环杂芳基，其中该5‑10元单环或双环杂芳基被独立选自下述的0‑3个取代基选择性取代：烷基、‑卤素、‑OH、‑CN、硝基、‑CF3、‑O‑CF3、‑O‑烷基、‑O‑芳基、‑S‑烷基、‑S‑芳基、‑S(O)‑烷基、‑S(O)‑芳基、‑S(O2)‑烷基、‑S(O2)‑芳基、‑CH2‑芳基、芳基、杂芳基、‑O‑CH2‑芳基、‑N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、‑C(O)‑烷基、‑C(O)‑环烷基、‑C(O)‑杂环烷基、‑C(O)‑芳基、‑C(O)‑杂芳基、‑C(O)O‑烷基、‑C(O)O‑环烷基、‑C(O)O‑杂环烷基、‑C(O)O‑芳基、‑C(O)O‑杂芳基、‑C(O)N‑烷基、‑C(O)N‑环烷基、‑C(O)N‑杂环烷基、‑C(O)N‑芳基、‑C(O)N‑杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5‑7元稠合碳环或杂环，或者，5‑10元单环或双环芳基，其中该5‑10元单环或双环芳基被独立选自下述的0‑3个取代基选择性取代：烷基、‑卤素、‑OH、‑CN、硝基、‑CF3、‑O‑CF3、‑O‑烷基、‑O‑芳基、‑S‑烷基、‑S‑芳基、‑S(O)‑烷基、‑S(O)‑芳基、‑S(O2)‑烷基、‑S(O2)‑芳基、‑CH2‑芳基、芳基、杂芳基、‑O‑CH2‑芳基、‑N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、‑C(O)‑烷基、‑C(O)‑环烷基、‑C(O)‑杂环烷基、‑C(O)‑芳基、‑C(O)‑杂芳基、‑C(O)O‑烷基、‑C(O)O‑环烷基、‑C(O)O‑杂环烷基、‑C(O)O‑芳基、‑C(O)O‑杂芳基、‑C(O)N‑烷基、‑C(O)N‑环烷基、‑C(O)N‑杂环烷基、‑C(O)N‑芳基、‑C(O)N‑杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5‑7元稠合碳环或杂环；R2是烷酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳基烷氧羰基，其中上述取代基中的芳基或杂芳基被独立选自下述的0‑3个取代基选择性取代：烷基、‑卤素、‑OH、‑CN、硝基、‑CF3、‑O‑CF3、‑O‑烷基、‑O‑芳基、‑S‑烷基、‑S‑芳基、‑S(O)‑烷基、‑S(O)‑芳基、‑S(O2)‑烷基、‑S(O2)‑芳基、‑CH2‑芳基、芳基、杂芳基、‑O‑CH2‑芳基、‑N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、‑C(O)‑烷基、‑C(O)‑环烷基、‑C(O)‑杂环烷基、‑C(O)‑芳基、‑C(O)‑杂芳基、‑C(O)O‑烷基、‑C(O)O‑环烷基、‑C(O)O‑杂环烷基、‑C(O)O‑芳基、‑C(O)O‑杂芳基、‑C(O)N‑烷基、‑C(O)N‑环烷基、‑C(O)N‑杂环烷基、‑C(O)N‑芳基、‑C(O)N‑杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5‑7元稠合碳环或杂环，或者，含有1‑3个独立选自N、O和S的杂原子的5‑10元单环或双环杂芳基，其中该5‑10元单环或双环杂芳基被独立选自下述的0‑3个取代基选择性取代：烷基、‑卤素、‑OH、‑CN、硝基、‑CF3、‑O‑CF3、‑O‑烷基、‑O‑芳基、‑S‑烷基、‑S‑芳基、‑S(O)‑烷基、‑S(O)‑芳基、‑S(O2)‑烷基、‑S(O2)‑芳基、‑CH2‑芳基、芳基、杂芳基、‑O‑CH2‑芳基、‑N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、‑C(O)‑烷基、‑C(O)‑环烷基、‑C(O)‑杂环烷基、‑C(O)‑芳基、‑C(O)‑杂芳基、‑C(O)O‑烷基、‑C(O)O‑环烷基、‑C(O)O‑杂环烷基、‑C(O)O‑芳基、‑C(O)O‑杂芳基、‑C(O)N‑烷基、‑C(O)N‑环烷基、‑C(O)N‑杂环烷基、‑C(O)N‑芳基、‑C(O)N‑杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5‑7元稠合碳环或杂环，或者，5‑10元单环或双环芳基，其中该5‑10元单环或双环芳基被独立选自下述的0‑3个取代基选择性取代：烷基、‑卤素、‑OH、‑CN、硝基、‑CF3、‑O‑CF3、‑O‑烷基、‑O‑芳基、‑S‑烷基、‑S‑芳基、‑S(O)‑烷基、‑S(O)‑芳基、‑S(O2)‑烷基、‑S(O2)‑芳基、‑CH2‑芳基、芳基、杂芳基、‑O‑CH2‑芳基、‑N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、‑C(O)‑烷基、‑C(O)‑环烷基、‑C(O)‑杂环烷基、‑C(O)‑芳基、‑C(O)‑杂芳基、‑C(O)O‑烷基、‑C(O)O‑环烷基、‑C(O)O‑杂环烷基、‑C(O)O‑芳基、‑C(O)O‑杂芳基、‑C(O)N‑烷基、‑C(O)N‑环烷基、‑C(O)N‑杂环烷基、‑C(O)N‑芳基、‑C(O)N‑杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5‑7元稠合碳环或杂环...

【技术特征摘要】
1.式I的化合物：或其可药用盐，其中：R1是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基，其中该5-10元单环或双环杂芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-环烷基、-C(O)N-杂环烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环，或者，5-10元单环或双环芳基，其中该5-10元单环或双环芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-环烷基、-C(O)N-杂环烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环；R2是烷酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳基烷氧羰基，其中上述取代基中的芳基或杂芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-环烷基、-C(O)N-杂环烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环，或者，含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基，其中该5-10元单环或双环杂芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-环烷基、-C(O)N-杂环烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环，或者，5-10元单环或双环芳基，其中该5-10元单环或双环芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-环烷基、-C(O)N-杂环烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环。2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中：R1选自下述列表中的取代或未取代的环：所述环被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-环烷基、-C(O)N-杂环烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环；R3为-H或低级烷基；R2是烷酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳基烷氧羰基，其中上述取代基中的芳基或杂芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-环烷基、-C(O)N-杂环烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环，或者，含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基，其中该5-10元单环或双环杂芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈力，段月姣，吴成德，沈春莉，
申请(专利权)人：华领医药技术上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31