1,4‑二氢‑萘啶衍生物及其药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术公开了一类1,4‑二氢‑萘啶衍生物及其药物组合物和用途。本发明专利技术的一类1,4‑二氢‑萘啶衍生物是一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性，又能阻滞细胞外钙通过钙通道流入细胞的化合物，具有双重活性，具有重要的潜在治疗价值，在制备治疗心血管疾病、脑血管疾病或痴呆药物中有着广泛的用途。

1,4 two hydrogen naphthyridine derivatives and pharmaceutical composition and use thereof

The present invention discloses a kind of 1,4 two hydrogen naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions and uses. The invention of a class of 1,4 two hydrogen naphthyridine derivatives is one which can inhibit the activity of acetylcholinesterase, and compounds block the extracellular calcium through calcium channels into the cell, with dual activity has important potential therapeutic value, in the preparation of treatment is widely used for cardiovascular disease, cerebrovascular disease or dementia drug.

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2012年12月7日、申请号为2012800593947、专利技术名称为“1，4-二氢-萘啶衍生物及其药物组合物和用途”的申请的分案申请。
本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及一类1，4-二氢-1，8-萘啶类化合物或其药学上可接受的盐及包含该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，涉及该类化合物或其药学上可接受的盐及包含该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物作为L-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用，特备是在制备治疗心血管疾病、脑血管疾病或痴呆药物中的用途。
技术介绍
阿尔茨海默病，是一种以慢性、进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征表现为老年斑、神经元纤维缠结和神经元丢失，严重影响患者的认知、记忆、语言功能及个人生活能力和情感人格等。目前，世界上较为接受的阿尔茨海默病病理为“胆碱能缺失学说”。学说认为患者大脑内神经递质——乙酸胆碱的缺失是导致阿尔茨海默病的关键原因。胆碱酯酶是生物神经传导中的一种关键性的酶，在胆碱能突触间，该酶能够降解乙酰胆碱，终止神经递质对突触后膜的兴奋作用，保证神经信号在生物体内的正常传递。但是乙酰胆碱酯酶由于能够催化乙酰胆碱的裂解反应，会导致乙酰胆碱缺失，神经信号传递失败，从而影响机体的认知、记忆等功能。目前多采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来抑制胆碱酯酶的活性，延缓乙酰胆碱水解的速度，提高突触间隙乙酰胆碱的水平，达到治疗阿尔茨海默病的目的。血管性痴呆是由各种脑血管疾病引起的获得性智能损害综合征，临床表现为记忆力、计算力、注意力及执行功能等方面的智能衰退，是仅次于阿尔茨海默病的第二位最常见的痴呆原因。研究人员认为，一种损伤机制为：脑梗死、缺血缺氧性低灌注及出血性病变，导致脑组织容积减少、神经元迟发性坏死，进而引起脑内乙酰胆碱能神经受损，乙酰胆碱释放减少，逐渐出现记忆障碍、认知障碍、社会和日常生活、活动能力下降。服用乙酰胆碱酯酶抑制剂，能有效地改善患者的认知功能、执行功能和日常生活能力。血管性痴呆患者脑皮质神经元的另一损伤机制是由于脑内钙内流增加，导致学习和记忆功能下降。如果钙通道拮抗剂如尼莫地平等进入脑组织，与钙通道有关的受体可逆地与之结合，从而抑制钙离子流入神经细胞，就可以提高对缺血的耐受性，扩张脑血管和改善脑供血，保护神经元，有效改善血管性痴呆患者的认知功能。而目前尚无一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性，又能阻滞细胞外钙离子通过钙通道流入细胞的化合物，因此，研发此类化合物，具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性，又能阻滞细胞外钙离子通过钙通道流入细胞的化合物和药物组合物及其作为L-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案为：一类如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、三卤烷基、羧基、酰基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、硝基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂脂环基、氨基、羟基、-NR4R5取代；X为选自-O-，-NR7-；R4和R5独立选自氢、芳基、杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者R4和R5合起来形成一个杂脂环基；R6和R7独立选自氢、芳基、杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基；R1选自氢、羟基、芳基、杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、硝基、芳基、杂芳基、氨基、-NR4R5取代；R2选自氢、卤素原子、硝基、氨基、羟基、三卤烷基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、硝基、芳基、杂芳基、氨基、-NR4R5取代；R3选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基，所述C1-C8烷基或C3-C8环烷基中的任选-CH2-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C8烷基或C3-C8环烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、硝基、芳基、杂芳基、氨基、-NR4R5取代；Y选自C2-C8亚链烯基、C2-C8亚链炔基或非氢取代的C2-C8亚烷基，所述C2-C8亚链烯基、C2-C8亚链炔基或非氢取代的C2-C8亚烷基中的任选-CH2-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR6-置换，置换或非置换的C2-C8亚链烯基、C2-C8亚链炔基或非氢取代的C2-C8亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂脂环基、-NR4R5、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基取代，其中两个相邻位置的取代基可以合起来形成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环。作为优选，上述化合物中，R选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、氨基、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、氨基、羟基、-NR4R5取代；X为选自-O-，-NR7-；R4和R5独立选自氢、芳基、杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基，或者R4和R5合起来形成一个杂脂环基；R6选自氢、芳基、杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基；R7选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基；R1选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8环本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自苯基，所述苯基任选位置被卤素原子、硝基取代；X为‑O‑；R1选自C1‑C8烷基，所述C1‑C8烷基中的任选‑CH2‑可被一个或两个以上的‑O‑置换；R2选自C1‑C8烷基；R3选自氢；Y选自非氢取代的亚丁基，所述非氢取代的亚丁基中的任意位置被一个或两个以上的卤素原子或C1‑C6烷基取代。

【技术特征摘要】
2011.12.07 CN 20111040507921.一类如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自苯基，所述苯基任选位置被卤素原子、硝基取代；X为-O-；R1选自C1-C8烷基，所述C1-C8烷基中的任选-CH2-可被一个或两个以上的-O-置换；R2选自C1-C8烷基；R3选自氢；Y选自非氢取代的亚丁基，所述非氢取代的亚丁基中的任意位置被一个或两个以上的卤素原子或C1-C6烷基取代。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中所述R2选自C1-C6烷基；Y选自非氢取代的亚丁基，所述非氢取代的亚丁基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、甲基、乙基、丙基取代。3.化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：化合物1：5-氨基-4-(2-氯苯基)-2,7,7-三甲基-1,4,6,7,8,9-六氢苯并[b][1,8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S1所示；化合物3：5-氨基-4-(3-氟苯基)-2,7,7-三甲基-1,4,6,7,8,9-六氢苯并[b][1,8]萘啶-3-羧酸异丙酯，如S3所示；化合物6：5-氨基-4-(3-氯苯基)-2,7,7-三甲基-1,4,6,7,8,9-六氢苯并[b][1,8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S6所示；化合物7：5-氨基-4-苯基-2,7,7-三甲基-1,4,6,7,8,9-六氢苯并[b][1,8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S7所示；化合物8：5-氨基-4-(2-氟苯基)-2,7,7-三甲基-1,4,6,7,8,9-六氢苯并[b][1,8]萘啶-3-羧酸异丙酯，如S8所示；化合物10：5-氨基-4-(2-氯苯基)-2,7,7-三甲基-1,4,6,7,8,9-六氢苯并[b][1,8]萘啶-3-羧酸甲氧基乙酯，如S10所示；化合物15：5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2,9-二甲基-1,4,6,7,8,9-六氢苯并[b][1,8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S15所示；化合物19：5-氨基-7,7-二氟-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4,6,7,8,9-六氢苯并[b][1,8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S19所示；化合物20：5-氨基-7,7-二氯-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4,6,7,8,9-六氢苯并[b][1,8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S20所示；化合物21：5-氨基-9-氯-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈荣，冯林，张正平，方芳，董情理，李福龙，王磊，华垚，杨士豹，王鹏，
申请(专利权)人：江苏欧威医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32