The invention relates to a class of mutated EGFR selective inhibitors, pharmaceutical compositions and methods of use.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类新型的氨基嘧啶环衍生物及其药学可接受的盐，此类化合物可选择性抑制突变的表皮生长因子(EGFR)激酶活性，以及作为药物治疗哺乳动物，尤其是人类的增生性疾病，如癌症。本专利技术还涉及使用所述化合物在治疗癌症中的一共用，以及含有所述化合物的药物制剂。
技术介绍
蛋白酪氨酸激酶催化磷酸基团从ATP或GTP转移到一个蛋白质底物的酪氨酸残基上。蛋白酪氨酸激酶可分为受体(例如EGFR，HER-2，VEGFR，FGFR)或非受体(例如Src，Jak，Abl)。受体酪氨酸激酶的作用是通过磷酸化作用激活次级信号因子，将信号从细胞外传导至细胞内。多种细胞过程都是由这些信号启动，包括增殖、碳水化合物利用、蛋白质合成、血管生成、细胞生长和细胞存活。酪氨酸激酶活性的不适当或失控的激活，例如激酶的过表达或突变，已被证实将导致不可控的细胞生长。已有众多证据证明EGFR参与了人类肿瘤的发生发展，在所有实体瘤中超过60％以上表达至少一种EGFR或其配体。EGFR的过表达常见于乳腺癌、肺癌、头颈癌和膀胱癌。第一代可逆、ATP竞争性EGFR激酶抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，是有效的临床治疗携带EGFR激酶区域活性突变的非小细胞肺癌的临床治疗手段(Nature,2009,462,1070-107)。虽然第一代EGFR抑制剂显示出令人鼓舞的临床疗效，但随着时间推移，几乎所有的患者对这些抑制剂产生了耐药性，例如守门者突变T790M，吉非替尼和厄洛替尼的耐药突变中约一半出现T790M突变。(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2008,105,2070-2075)此外，...
【技术保护点】
至少一个式(I)所示的化合物：和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中：Q选自芳基和杂芳基；X选自N和C；Y选自N和C；R1选自：氢、C1‑10烷基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、杂环基和杂环基‑C1‑4烷基，其中每个烷基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；R1’选自氢和卤素；R2和R3分别选自：氢、卤素、羟基、CN、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、杂环基、杂环基‑C1‑4烷基、芳基、芳基‑C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基‑C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；或R2和R3连同与它们相连的碳原子一起共同构成一个含0、1、2或3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5‑6元环，该环可以是未被取代的或被1或2个选自R6a的取代基取代；每个R4独立地选自：氢、C1‑10烷基、C2‑10烯...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.12 US 62/011109;2014.12.11 US 62/0903601.至少一个式(I)所示的化合物：和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中：Q选自芳基和杂芳基；X选自N和C；Y选自N和C；R1选自：氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基和杂环基-C1-4烷基，其中每个烷基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；R1’选自氢和卤素；R2和R3分别选自：氢、卤素、羟基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；或R2和R3连同与它们相连的碳原子一起共同构成一个含0、1、2或3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环，该环可以是未被取代的或被1或2个选自R6a的取代基取代；每个R4独立地选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、-卤素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8和-CR7(N-OR8)；其中每个C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C3-10环烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；每个R5独立地选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、卤素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8和-CR7(N-OR8)，其中每个C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；每个R6a独立地选自：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、卤素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-(CR9R10)tOR8、-(CR9R10)tNR7R8、-(CR9R10)tSR8、-(CR9R10)tS(O)rR8、-(CR9R10)tCO2R8、-(CR9R10)tCONR7R8、-(CR9R10)tNR7CO2R8、-(CR9R10)tOCONR7R8、-(CR9R10)tNR7CONR7R8、-(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-C(O)(CR9R10)tOR8、-C(O)(CR9R10)tNR7R8、-C(O)(CR9R10)tSR8、-C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8和-CR7(N-OR8)；每个R6b独立地选自：R6a、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；每个R7和每个R8独立地选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；或R7和R8一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和N的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1或2个选自R6b的取代基取代；每个R9和每个R10独立地选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；或R9和R10一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-7元环，该环可以是未被取代的或被1或2个选自R6a的取代基取代；m独立选自0、1、2和3；n独立选自0、1、2和3；每个r独立选自1和2；每个t独立选自1、2和3。2.权利要求1的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中X选自于N和C，Y选自C。3.权利要求1-2中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中X选自于N，Y选自C。4.权利要求1-2中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中X和Y都是C，并且，n＝2，一个R5是(3R)-3-(二甲氨基)吡咯-1-基，(3S)-3-(二甲氨基)吡咯-1-基，3-(二甲氨基)氮杂环丁-1-基，[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基，[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基，5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]葵-2-基，(3aR,6aR)-5-甲基六-氢-吡咯[3,4-b]吡咯-1(2H)-基，1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]哌嗪-1-基，甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基，甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基，1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基或4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基，另一个R5为甲氧基或甲基，R1、R1’和R2为氢，并且R3为氢、氟、氯、甲基或氰基时，Q不是4,5,6,7-四氢吡咯[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑[1,5-a]吡啶-3-基或1H-吲哚-3-基。5.权利要求1-4中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中结构式是6.权利要求1-5中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R1’选自氢。7.权利要求1-5中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R1’选自氟。8.权利要求1-7中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R1选自氢。9.权利要求1-8中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R2选自氢。10.权利要求1-9中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R3选自氢、卤素和C1-10烷基。11.权利要求10的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R3选自氢。12.权利要求1-11中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中Q选自杂芳基。13.权利要求12的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中Q选自14.权利要求1-13中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R4选自氢、C1-10烷基、卤素和氰基，其中C1-10烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代。15.权利要求14的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R4选自氢、甲基、卤素和氰基，其中甲基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代，更好地R6a为氟。16.权利要求1-15的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R5独立选自OR8、杂环基、NR7R8，其中杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代。17.权利要求16的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R5独立选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基、(2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基、(2-(乙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基和(甲基(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)氨基)。18.至少一个化合物，选自：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(乙基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(N-甲基乙酰氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-乙氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(6-异丙氧基-2-(甲基(2-(N-甲基乙酰氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基...
【专利技术属性】
技术研发人员：李同双，赵兴东，田强，张卫鹏，刘洪彬，王宪龙，谭浩瀚，谭锐，刘启洪，姜立花，刘研新，令狐莉，林敏，孙婧，王为波，
申请(专利权)人：上海复尚慧创医药研究有限公司，重庆复创医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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