1-羟基-2-(取代苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑啉,其合成,活性及应用制造技术

本发明专利技术公开下式的1‑羟基‑2‑[3‑(甲酰‑Ala)‑4‑(氧乙酰‑Gly)苯基]‑4,4,5,5‑四甲基咪唑啉,公开了它的制备方法，公开了它的抗血栓活性，公开了它的溶血栓活性，公开了它治疗脑缺血大鼠的作用，因而本发明专利技术公开了它在制备抗血栓药物,溶血栓药物和治疗缺血性中风药物中的应用。

1- hydroxy -2- (substituted phenyl) -4,4,5,5- four methyl imidazoline, synthesis, activity and application thereof

The invention discloses a type 1 [3 (2 hydroxy benzoyl Ala (4) oxygen acetyl Gly) phenyl] 4,4,5,5 four methyl imidazoline, discloses the preparation method and discloses its antithrombotic activity, discloses its thrombolytic activity, discloses the treatment of cerebral ischemia rats, thus the invention discloses it in preparing antithrombotic drugs, application of thrombolytic drugs and drugs in the treatment of ischemic stroke.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及1-羟基-2-[3-(甲酰-Ala)-4-(氧乙酰-Gly)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉,涉及它的制备方法，涉及它的抗血栓活性，涉及它的溶血栓活性，涉及它治疗脑缺血大鼠的作用，因而本专利技术涉及它在制备抗血栓药物,溶血栓药物和治疗缺血性中风药物中的应用。
技术介绍
缺血性中风是一类较常见且危害严重的脑血管疾病，特点是发病率高、病死率高、致残率高和复发率高。目前临床治疗缺血性中风面临没有有效药物的现实，尤其中风面4h以上的患者非死即残。专利技术对中风面4h以上的患者有效的药物是临床的重要需求。专利技术人曾经公开式II的咪唑啉化合物在中风面24h的大鼠缺血性中风模型上，显示优秀疗效。即连续静脉注射6天式II的咪唑啉化合物，每天1次，首次剂量为5μmol/kg，后5次的剂量为2μmol/kg具有优秀疗效。式中aa1和aa2可为同时存在,aa1存在但aa2不存在,或同时不存在；当aa1和aa2同时存在时,aa1为R(Arg),且aa2为G(Gly),A(Ala)或Q(Gln)；当aa1存在但aa2不存在时,aa1为R(Arg)；aa3可为S(Ser),V(Val)或F(Phe)。式II的咪唑啉化合物的2-位是4-氧乙酰-Lys。而该Lys的侧链氨基和主链羧基分别与RGD抗血栓四肽及ARPAK溶栓肽相连,结构比较复杂需要简化。此外,1,3-二氧咪唑啉不稳定需要稳定化。专利技术人经过5年实验研究，发现用1-羟基-2-(3-甲酰基-4-氧乙酰基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑啉代替II式的2-(4-氧乙酰基苯基)-1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基咪唑啉,用Ala和Gly代替II式的长肽基可以获得结构简单,稳定性高和疗效好的三重意想不到的技术效果。按照这个发现，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
1.本专利技术的内容之一是提供下式的1-羟基-2-[3-(甲酰-Ala)-4-(氧乙酰-Gly)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉，2.本专利技术的内容之二是提供1-羟基-2-[3-(甲酰-Ala)-4-(氧乙酰-Gly)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉的制备方法,该方法由以下方法构成:(1)制备2,3-二甲基-2,3-二硝基丁烷；(2)制备2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷；(3)制备2-(3-羧基-4-羟基苯基)-1,3-二羟基-4,4,5,5-四甲基咪唑；(4)制备2-(3-羧基-4-羟基苯基)-1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基咪唑啉；(5)制备2-[3-(甲酰-Ala-OtBu)-4-羟基苯基]-1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基咪唑啉；(6)制备2-[3-(甲酰-Ala-OtBu)-4-(乙氧羰基甲氧基)苯基]-1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基咪唑啉；(7)制备2-[3-(甲酰-Ala-OtBu)-4-(羧甲氧基)苯基]-1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基咪唑啉；(8)制备2-[3-(甲酰-Ala-OtBu)-4-(氧乙酰-Gly-OtBu)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧咪唑啉；(9)制备1-羟基-2-[3-(甲酰-Ala)-4-(氧乙酰-Gly)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉。3.本专利技术的内容之三是评价1-羟基-2-[3-(甲酰-Ala)-4-(氧乙酰-Gly)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉的抗血栓活性。4.本专利技术的内容之四是评价1-羟基-2-[3-(甲酰-Ala)-4-(氧乙酰-Gly)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉的溶血栓活性。5.本专利技术的内容之五是评价1-羟基-2-[3-(甲酰-Ala)-4-(氧乙酰-Gly)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉在脑缺血24h后治疗脑缺血的活性。附图说明图1是1-羟基-2-[3-(甲酰-Ala)-4-(氧乙酰-Gly)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉的合成路线i)Br2,6NNaOH；ii)Zn,NH4Cl,50％乙醇；iii)5-甲酰水杨酸,CH3OH；iv)PbO2,CH3OH；v)DCC/HOBt,HCl·Ala-OtBu；vi)Br2CO2C2H5,NaH,THF；vii)2NNaOH,CH3OH；viii)DCC/HOBt,Arg(NO2)Gly-Asp(OBzl)-AA-OBz；ix)TFA/TFMSA。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备2,3-二甲基-2,3-二硝基丁烷冰浴和搅拌下往69.0g(0.78mol,70mL)2-硝基丙烷中依次加130mL6NNaOH溶液,20mL(0.38mol,缓慢滴加,1小时内滴加完)Br2和240mL乙醇。反应化合物90℃回流3小时,期间出现片状沉淀。将反应液趁热倒入800mL冰水中,滤得49.0g(73％)标题化合物,为无色片状结晶。ESI-MS(m/e):177[M+H]+。实施例2制备2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷将7.00g(40mmol)2,3-二甲基-2,3-二硝基丁烷与4.00gNH4Cl溶解于80mL50％的乙醇水溶液中，冰浴下搅拌，3小时之内分批加入16.00g锌粉。锌粉加完后，反应混合物室温搅拌3h，抽滤，滤饼用50％的乙醇水溶液反复洗。合并滤液与洗涤液，用浓盐酸调pH为2,减压浓缩得泥浆状物。将泥浆状物用少量50％的乙醇水溶液溶解，加适量碳酸钾，拌匀之后装入索式提取器，用二氯甲烷作提取剂，60℃提取6h，提取液减压浓缩，残留物用石油醚研磨得到2.07g(35％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e):149[M+H]+。实施例3制备2-(3-羧基-4-羟基苯基)-1,3-二羟基-4,4,5,5-四甲基咪唑室温下将1.48g(10mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷用少量甲醇溶解，加入2.0g(12mmol)3-羧基-4-羟基苯甲醛，反应12小时，过滤得到2.07g(70％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e):298[M+H]+。实施例4制备2-(3-羧基-4-羟基苯基)-1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基基咪唑啉将1.00g(3.38mmol)2-(3-羧基-4-羟基苯基)-1,3-二羟基-4,4,5,5-四甲基咪唑用100mL甲醇溶解之后，用1NNaOH调节pH至7，加入6.77gPbO2。TLC显示反应结束之后，滤除去PbO2，滤液用1NHCl调节pH至7，减压浓缩。残留物用少量丙酮溶解，过滤除盐，得到693mg(70％)标题化合物，为蓝色粉末。ESI-MS(m/e):292[M-H]-。实施例5制备2-[3-(甲酰-Ala-OtBu)-4-羟基苯基]-1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基咪唑啉将300mg(1mmol)2-(3-羧基-4-羟基苯基)-1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基基咪唑啉溶于20mL无水THF中，冰浴下加入135mg(1mmol)HOBt和268mg(1.2mmol)DCC，活化30min之后加入174mg(1.2mmol)HCl·Ala-OtBu,反应液用NMM调pH至9，室温搅拌8h。结束反应，滤除DCU，减压浓缩，残留物用柱层析(本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的1‑羟基‑2‑[3‑(甲酰‑Ala)‑4‑(氧乙酰‑Gly)苯基]‑4,4,5,5‑四甲基咪唑啉

【技术特征摘要】
1.下式的1-羟基-2-[3-(甲酰-Ala)-4-(氧乙酰-Gly)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉2.权利要求1的1-羟基-2-[3-(甲酰-Ala)-4-(氧乙酰-Gly)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉的制备方法,该方法包括以下步骤:(1)制备2,3-二甲基-2,3-二硝基丁烷；(2)制备2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷；(3)制备2-(3-羧基-4-羟基苯基)-1,3-二羟基-4,4,5,5-四甲基咪唑；(4)制备2-(3-羧基-4-羟基苯基)-1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基咪唑啉；(5)制备2-[3-(甲酰-Ala-OtBu)-4-羟基苯基]-1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基咪唑啉；(6)制备2-[3-(甲酰-Ala-OtBu)-4-(乙氧羰基甲氧基)苯基]-1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基咪唑啉；(7)制备2-[...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，彭莉，
申请(专利权)人：彭莉，
类型：发明
国别省市：北京;11