取代的2-(氧膦基氧甲基)-1,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物和组合物及其使用方法技术

技术编号:1525157 阅读:183 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及取代的2-(氧膦基氧甲基)-1,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物,含有它们的药物组合物以及用它们治疗退化性疾病的方法。(*该技术在2015年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物和组合物及其使用 ...的制作方法
技术介绍
(a)专利
本专利技术涉及取代的2-(氧膦基(phosphinyl)氧甲基)-1,2,5-噻二唑噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物,含有它们的药物组合物以及用它们治疗退化性疾病的方法。(b)公开情报的陈述无毒试剂对蛋白水解酶的抑制作用可用于治疗退化性疾病,例如气肿、类风湿关节炎和胰腺炎,在这些疾病中蛋白水解是基本的要素。在生物药物研究中蛋白酶抑制剂有广泛的应用。丝氨酸蛋白酶是蛋白水解酶中分布最广泛的类型。根据底物的特异性,一些丝氨酸蛋白酶具有类胰凝乳蛋白酶或类弹性蛋白酶的特性。胰凝乳蛋白酶和类胰凝乳蛋白酶通常会切断蛋白质的肽键,断点处蛋白质羧基侧链的氨基酸残基是典型的Trp,Tyr,Phe,Met,Leu,或含有芳香或大体积烷基侧链的其它氨基酸残基。弹性蛋白酶和类弹性蛋白酶通常会切断蛋白质的肽键,断点处蛋白质在羧基侧链的氨基酸残基是典型的Ala,Val,Ser,Leu,或其它类似的,较小的氨基酸残基。已经发现类胰凝乳蛋白酶和类弹性蛋白酶两种酶存在于高等生物体的白细胞、巨细胞和胰液中,由许多种类细菌、酵母菌和寄生物均可分泌这两种酶。Cha,于生化药理学(Biochem.Pharmacol.),1975,24,2177-2185中讨论了研究抑制剂与大分子如酶的结合动力学方法,以及测定诸如抑制常数、反应速率和结合和未结合酶浓度等参数的方法。Groutas等人在生物化学和生物物理学研究通讯(Biochemicaland Biophysical Research Communication),1994,198(1),341-349中公开了下式化合物 其中R1是H、甲基、苄基、CH2COOt-Bu或CH2COOBzl,以及它们对人体白细胞弹性蛋白酶的体外抑制活性。Muller和DuBois在有机化学杂志(J.Org.Chem.),1989,54,4471-4473中公开了下式化合物 其中R是H、CH3、苄基或(CH2)2SCH3。试验了该化合物的甜味活性,发现没有甜味或者有比蔗糖小10倍的甜味。Lee等人在有机化学杂志(J.Org.Chem.),1989,54,3077-3083中公开了下式化合物的合成 其中R是苯乙基、苯基或1-萘基,没有公开这些化合物的应用。Lee和Kohn在药剂学杂志(Journal of PharmaceuticalScience),1990,79(8),716-718中公开了下式化合物 其中R4是苯乙基、苯基或1-萘基和R4′是H,或R4和R4′两者都是苯基。试验了该化合物的抗惊厥活性,发现四种化合物中有三种没有抗惊厥活性。Hanewacker等人在制药文献(Arch.Pharm.),1993,326,497-498中公开了下式化合物的合成 其中R是CH2CH(CH3)2、环丙基甲基、CH2Ph、(CH2)2Ph、2-呋喃基甲基、1-萘基甲基或3-吲哚乙基。Unterhalt和Hanewacker,制药文献(Arch.Pharm.),1988,321,375-376中公开了下式化合物 其中R是氢、甲基、异丙基、CH2CH(CH3)2或苄基,没有指出其应用。Unterhalt和Hanewacker,制药文献(Arch.Pharm.),1988,321,749-751中公开了下式化合物 其中R=CH3,R1=H,和R2=3-吲哚甲基;R=CH3,R1=H,和R2=苯基;R=C2H5,R1=H,和R2=苯基;R=异丙基,R1=H,和R2=苯基;R=甲基,R1=CH3O(O)CCH2,和R2=H;R=CH3,R1=HO(O)CCH2,和R2=H;R=CH3,R1=C2H5,和R2=苯基;R=R1=R2=CH3;R=C2H5,R1=R2=CH3。Aouf等人在四面体快报(Tetrahedon Letter),1991,32(45),6545-6546公开了4-苯基甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物。Dewynter等人在四面体(Tetrahedon),1993,49(1),65-76公开了下式化合物的合成 其中R是CH2Ph或CH2CH(CH3)(C2H5)。Dunlap等人,USP 5,236,917,1993年8月17日公布,其中公开了一系列2-取代的糖精衍生物,例如4-(1-甲基乙基)-2--1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮S,S,1,1-四氧化物,2-(1-甲基-1H-四唑-5-基-巯甲基)糖精和各种2-卤代甲基糖精衍生物,据称可用于治疗退化性疾病。Strasser等人,德国专利申请DE4141218,公布于1993年6月17日,公开了一系列噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物衍生物,是合成各种1,1-二氧代-噻二唑甲酰胺的中间体,所述化合物可能用作止痛药、退热药和炎症抑制剂。Desai等人,USP 5,187,173,1993年2月16日公布,其中公开了一系列2-取代的2-糖精基甲基、4,5,6,7-四氢-2-糖精基甲基和4,7-亚烷基桥-4,5,6,7-四氢-2-糖精基甲基磷酸酯、膦酸酯和次膦酸酯,据称可用于治疗退化性疾病。类似的内容还公开于USP 5,296,496,1994年3月22日公布。专利技术概述本专利技术涉及下式I化合物,或其药学上可接受的酸加成盐,或其可应用的对映体或外消旋混合物 其中R1是氢、低级烷基或苯基-低级烷基;R2是氢、低级烷基或苯基-低级烷基;R3是氢或低级烷基,或者R2与R3一起是-(CH2)n-,其中n是3或4;和A和B独立地是氢、低级烷基、苯基或苯基-低级烷基。本专利技术化合物可抑制丝氨酸蛋白酶,特别是人的白细胞弹性蛋白酶的活性,因此可用于治疗退化性疾病,例如气肿、类风湿关节炎、胰腺炎、胰囊性纤维变性、慢性支气管炎、成人的呼吸窘迫综合症、炎性肠疾病、牛皮癣、大疱性类天疱疮、牙周疾病和α-1-抗胰蛋白酶缺失。优选的上述式I化合物具有下述定义R1是氢或低级烷基;R2是氢或低级烷基;和R3是氢或低级烷基;或者R2与R3一起是-(CH2)n-;和A和B独立地是氢、低级烷基或苯基-低级烷基。特别优选的上述式I化合物具有下述定义R1是氢或低级烷基;R2是氢或低级烷基;和R3是氢或低级烷基;或者R2与R3一起是-(CH2)n-;和A和B独立地是低级烷基或苯基-低级烷基。优选的上述式I化合物是2-(二乙氧基氧膦基氧甲基)-4-丙基-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物和2-(二苄氧基氧膦基氧甲基)-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物。此外,本专利技术还涉及用于治疗退化性疾病的药物组合物,它包括抑制蛋白水解酶有效量的式I化合物,同时还包括药学上可接受的载体、辅剂、稀释剂或媒介物。此外,本专利技术还涉及用于治疗退化性疾病的方法,该方法包括给需要这种治疗的患者施用抑制蛋白水解酶有效量的式I中化合物。优选实施方案的详细描述此文中使用的术语低级烷基是指有1至大约5个碳原子的直链或支链烃基链,包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、3-甲基丁基、正戊基,及其类似物。此文中使用的术语卤素或卤化物是指氯、溴、碘和氟。整个说明书中使用本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物,或其药学上可接受的酸加成盐,或其可应用的对映体或外消旋混合物:***其中:R↑[1]是氢、低级烷基或苯基-低级烷基;R↑[2]是氢、低级烷基或苯基-低级烷基;R↑[3]是氢或低级烷基;或者R↑[2]与R↑[3 ]一起是-(CH↓[2])↓[n]-,其中n是3或4;A和B独立地是氢、低级烷基、苯基或苯基-低级烷基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员:JJ科特RC德塞
申请(专利权)人:圣诺菲药品有限公司
类型:发明
国别省市:US[美国]

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