化学方法和中间体技术

技术编号:1523940 阅读:181 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及用于在含有端基1,2-二醇-丙酰基(HO-CH#-[2]CH(OH)-CO-)的体系中选择性形成伯单磷酰基(-OPO(OH#-[2]))的化学方法和中间体,并且涉及特别可用于制备含有这些官能团的嚕孢蛲橥梗锢际涎粜跃约粒咛迨侵票福担ǎ遥靽f唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-2(S)-羟基-3-磷酰基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)3,5-二氟苯基)嚕孢蛲椋玻幕Х椒ê突е屑涮澹ㄒ约八堑闹票阜椒ǎ#?(*该技术在2020年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化学方法和化学中间体。更具体地讲,涉及可用于在含端基1,2-二醇-丙酰基的体系中选择性形成伯单磷酰基,具体是某些含有这种官能团的噁唑烷酮抗-革兰氏阳性菌试剂的方法和中间体。本专利技术还涉及所述中间体的制备方法,并且涉及利用所述中间体制备这种噁唑烷酮化合物的方法。同时待审的国际专利申请第GB99/01753号(WO 99/64417)描述了一种可有效用作抗-革兰氏阳性菌试剂的抗菌噁唑烷酮化合物的新品种,及其某些制备方法。公开的化合物中包括式(I)的那些化合物 其中HET为含有2到4个独立选自N、O和S的杂原子的C连接的5元杂芳环,所述环可任选在有效碳原子上被独立选自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基和卤素的1或2个取代基所取代,和/或在有效氮原子上被(1-4C)烷基所取代(条件是所述环不会因此而被季铵化);R2和R3独自为氢或氟基;Rcp为式R13pCO-(其中R13p为被两个或多个羟基取代的(1-10C)烷基;其中两个为1,2-二醇定位,即存在与仲醇相邻的端基伯醇),或其药学上可接受的盐、或体内可水解的酯。在上述化合物中,优选那些其中HET为(未取代)异噁唑-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、异噻唑-3-基或1,2,5-噻二唑-3-基的化合物。体内可水解的酯包括式(I)和(I-1)的化合物,其中任何游离的羟基独立形成式(PD3)的磷酰酯 式(I)的化合物中,式(I-1)的化合物为药学活性的抗菌对映体。在GB99/01753中包含了(I-1)描述的纯对映体、或5R和5S对映体的混合物,例如外消旋混合物。如果使用对映体的混合物,为达到与同等重量的药学活性对映体的相同效果,将需要大量的混合物(取决于所述对映体的比率)。为避免疑问,下面描述的是5R对映体。 另外,式(I)和式(I-1)的一些化合物可具有其它手性中心。应理解本专利技术包含所有这些具备抗菌活性的旋光异构体和非对映异构体,以及外消旋混合物。如何制备光学活性形式(例如通过重结晶技术、手性合成、酶促分离、生物转化或色谱分离而将外消旋形式分离)以及如何确定抗菌活性在本领域是众所周知的。在上述式(I)和式(I-1)的化合物中,特别优选5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酰基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(以下称为“所述化合物”)。在GB99/01753中描述了所述化合物的制备,并在其附带的方案中对所述制备进行了阐述(称为“现有路线”)。所描述的制备包括通过使用中压液相色谱(用乙酸乙酯为洗脱剂)将伯单磷酰基化合物(中间体实施例15)从化合物混合物(包括如双磷酰基和环磷酰基化合物)中分离出来。以上式(I)和式(I-1)的其它化合物可用类似的化学方法制备。所采用的详细化学方法和反应条件在附带的非限定实施例中描述,或是在普通有机/药剂师所掌握的技术之内(参见WO97/30995,对于某些中间体的详细制备的相关方法章节通过引用而结合到本文中来)。同时待审的国际专利申请第GB99/01753号公开指出对含有多个游离羟基的式(I)和式(I-1)的化合物而言,可将这些没有转化为药物前体的官能团的基团保护起来(例如使用叔丁基二甲基甲硅烷基保护),然后去保护。也可用酶催化方法将醇官能团选择性磷酸化或去磷酸化。通过包含合适的羟基的式(I)和式(I-1)的化合物与适当保护的磷酰化剂(例如包含氯基或二烷氨基离去基团)反应,接着通过氧化(如有必要)和去保护制备含有基团(PD3)的药物前体。对所述化合物的“现有路线”虽然令人满意,但不是特别适合于这类产品的大批量生产。存在大量的化学阶段,这样每一阶段的收率损失会导致最终产品的总收率不是最佳的。反应选择性很重要,并会影响希望得到的产物的收率。选择性差也会导致形成需要除去的不符合需要的副产物。因此需要设计一个有效并能有效利用原料和中间体的化学方法。具体地讲,在伯单磷酰基/仲羟基部分的选择性形成的良好收率方面,“现有路线”具有潜在的困难。在包含端基-1,2-二醇-丙酰基体系中制备伯单磷酰基中会遇到所述制备上的困难。除了“现有路线”,其它制备所述化合物(以及类似于式(I)和式(I-1)的化合物)的路线也是可行的。例如,它们包括(i)最后阶段使3-羟基异噁唑与5-羟甲基-噁唑烷酮反应(将所述分子组装成左旋方向(left-hand side));(ii)采用Pd或Ni偶合化学方法将左旋方向的哌啶(具有4-三氟甲磺酸基团或4-烯醇磷酸酯基团)与4-苯基金属化噁唑烷酮反应(例如将所述分子组装成右旋方向的4-锡化合物);(iii)将左旋方向的含有例如4-氯离去基团的吡啶(或N-氧化吡啶)与4-(金属)-苯基噁唑烷酮反应(将所述分子组装成右旋方向),随后将所述吡啶还原成1,2,5,6-四氢吡啶;(iv)使用Pd化学方法,将左旋方向的含有4-硼酸基团的吡啶与4-(离去基团)-苯基噁唑烷酮反应(将所述分子组装成右旋方向),随后将所述吡啶还原成1,2,5,6-四氢吡啶。合适的离去基团包括卤基(例如碘基、溴基、氯基)、三氟甲磺酸基团或烯醇磷酸酯基团。方案-现有路线 方案-现有路线(续上) 注1.用作初始原料的保护的苯胺或者也可保护成-N-2,其中R各自独立为(1-4C)烷基,例如-N-2。我们现已发现许多制备所述化合物(以及类似式(I)和式(I-1)的其它化合物)的更为方便和有用的方法,这些方法减少和/或集中了反应步数,减少或去除了色谱纯化中间体和/或最终产物的需要。本专利技术还涉及此处描述的化学方法在包含端基1,2-二醇-丙酰基的体系中形成伯单磷酰基(例如2,3-二羟基丙酰基和3,4-二羟基-2-氧代丁基)的体系的应用。详细地讲,本专利技术涉及在式(I)和式(I-1)的化合物中的这种包含1,2-二醇-丙酰基的体系,更详细地讲,涉及所述化合物。本专利技术还涉及在式(I)和式(I-1)的化合物中的含1,2-二醇-丙酰基的体系,其中HET是含1个或2个N的碳连接的6元杂芳环,所述环任选在任何有效C原子上被1、2或3个独立选自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基和卤素的取代基取代(条件是当N原子与所述键相邻时,在与此N原子相邻的任何C原子上没有取代)。优选的6元杂芳环为吡啶-2-基、哒嗪-3-基或吡嗪-2-基。本专利技术还涉及在式(I)和式(I-1)的化合物中的含1,2-二醇-丙酰基的体系,其中HET为此处所述C-连接的5或6元杂芳环,其中与噁唑烷酮环的连接是通过甲硫基(-CH2-S-)连接而非甲氧基(-CH2-O-)连接(参见权利要求2的式(I-2)的化合物)。本专利技术也可用于在式(I)和式(I-1)的化合物中的含1,2-二醇-丙酰基的体系,其中HET为WO00/21960(通过引用结合到本文中来)所描述的C-连接的5或6元杂芳环,其中与噁唑烷酮环的连接是通过代甲氨基(-CH2-NH2-)连接。在附带的方案中,指出的条件是为了进行举例说明。在所述方案中涉及到保护基团。保护基团的例子可参见有关此主题的众多综述文章,例如Theodora Green的‘Protective groups in Org本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在端基1,2-二醇-丙酰基(HO-CH↓[2]CH(OH)-CO-)官能团中形成伯单磷酰(-OPO(OH)↓[2])基团的方法,所述方法包括以下步骤:(i) 形成保护的伯1,2-二醇类基团(PgO-CH↓[2]-CH(OH)-CO- );(ii) 形成仲磷酰基(任选保护)并(iii) 将该仲磷酰基用酸处理以将所述保护的伯醇官能团去保护,并将所述仲磷酰基重排成伯磷酰基(得到(HO)↓[2]OPO-CH↓[2]CH(OH)-CO-官能团);其中Pg为保护基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:MB格拉维斯托克KEH瓦尔伦DS恩尼斯AC柯里D艾恩格
申请(专利权)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司
类型:发明
国别省市:SE[瑞典]

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1
相关领域技术
  • 暂无相关专利