聚乙二醇化姜黄素衍生物的应用制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及聚乙二醇化姜黄素衍生物的新应用，尤其是涉及聚乙二醇化姜黄素衍生物在制备预防或治疗脂肪性肝病和动脉粥状硬化的药物中的应用。试验表明，聚乙二醇化姜黄素衍生物可降低血中甘油三酯水平，可激活cAMP反应元件结合蛋白CREB磷酸化，负调控与脂质代谢密切相关的核转录受体PPARγ，降低高脂饮食所致的肝组织CD36表达，减少肝脏脂肪酸的摄入，减少肝脏脂质形成，改善肝脏脂肪变性。聚乙二醇化姜黄素衍生物还可提高高密度脂蛋白胆固醇水平，促进胆固醇逆转运，减少巨噬细胞表达CD36，减少氧化型低密度脂蛋白摄入，减轻巨噬细胞泡沫化，减少脂质在血管内膜的沉积和动脉硬化斑块形成。

Application of pegylated curcumin derivatives

The invention belongs to the field of medicinal chemistry, in particular to the new application of pegylated curcumin derivatives, especially the application of drugs involved PEGylated curcumin derivatives preparation for prevention or treatment of fatty liver disease and atherosclerosis in the system. The test showed that PEGylated curcumin derivatives can reduce the level of triglycerides in the blood, can activate cAMP response element binding protein CREB phosphorylation, and lipid metabolism is closely related to the negative regulation of nuclear receptor gamma PPAR, reduce the high-fat diet induced expression of CD36 in liver tissue, reduce the intake of fatty acid, reducing liver lipid, improving liver fatty degeneration. Pegylated curcumin derivatives can also improve the level of high density lipoprotein cholesterol, promoting reverse cholesterol transport, reduce macrophage CD36 expression, reduce the oxidized low density lipoprotein intake, reduce macrophage foam, reduce lipid deposition in the arterial intima and atherosclerotic plaque formation.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及聚乙二醇化姜黄素衍生物的新应用，尤其是涉及聚乙二醇化姜黄素衍生物在制备预防或治疗脂肪性肝病和动脉粥状硬化的药物中的应用。
技术介绍
脂肪肝是指由各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变，脂肪肝及脂肪性肝炎常见于过度饮酒、肥胖、Ⅱ型糖尿病、胰岛素抵抗高脂血症等患者，通常分为酒精性脂肪肝(AFLD)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)。酒精性脂肪肝通过戒酒能够明显改善，而非酒精性脂肪肝病是指除外酒精和其他明确的肝损害因素所致的，以弥漫性肝细胞脂肪变为主要特征的临床病理综合症，其病理进程表现为单纯性脂肪变、脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纤维化和肝硬化。现在NAFLD/NASH不仅位列西方国家肝脏疾病之首，在我国也已取代病毒性肝炎成为第一大肝脏疾病，我国成人NAFLD患病率约为15％，其中80％-90％为单纯性脂肪肝，NAFLD/NASH广泛流行，是一个全球性的公共健康问题。NAFLD/NASH药物治疗至今没有循证医学证据，还没有药物经美国FDA和中国CFDA批准用于临床治疗，饮食控制和运动疗法目前仍是大数脂肪肝患者最基本的治疗方法。通过改善胰岛素抵抗和氧化应激治疗NAFLD/NASH正在临床试验中，结果还未获肯定，如噻唑烷二酮和二甲双胍已被用于糖尿病的治疗，但对NAFLD/NASH仅仅是实验性研究，抗氧化剂和抗纤维化药物如维生素E、己酮可可碱等也未获批准用于NASH/NAFLD治疗。因此，靶向NAFLD/NASH新药研发显得尤为必要。动脉粥状硬化(AS)目前被认为是一种由血管壁内炎症和氧化应激引起的慢性和进行性疾病，脂质代谢紊乱、高胆固醇血症是动脉粥状硬化的独立影响因素，其基本病变是动脉血管内膜的脂质沉积，大量炎症细胞浸润，内膜纤维化，粥样斑块形成，致动脉血管管壁变硬、变厚，管腔狭窄甚至闭塞，最终导致动脉粥样硬化性心血管疾病的发生。在我国动脉粥状硬化发病率逐年提高，呈年轻化趋势。流行病学研究发现升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)对防治心血管疾病风险同样重要，低水平HDL-C同样增加AS风险。目前还没有非常有效的升高HDL-C的药物，烟酸类降脂药物能够升高HDL-C15-35％，但烟酸具有潮红、肝毒性、高尿酸血症、胃肠道反应等副作用，安全性及耐受性有待进一步提高。姜黄素(curcumin,1,7-二(4-羟基5-甲氧基)苯基1,6-庚二烯3,5-二酮)是植物姜黄的主要活性成分。近年多个高脂饮食动物模型及最新研究显示姜黄素能够明显降低血糖、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、脂肪酸(FFA)、LDL-C水平，改善胰岛素抵抗和氧化应激，减少肝脏脂肪生成，具有预防和治疗NAFLD/NASH的生理活性。同时还能够提高血中HDL-C和ApoA-I水平，降低冠状动脉疾病危险因素，具有潜在抗动脉粥状硬化作用。动物和临床研究都表明姜黄素具有调节脂质代谢和抗动脉粥状硬化的生理活性，但真正的机制并未明确。姜黄素虽具有确切疗效、安全耐受性好，注册ClinicalTrials.gov临床试验133项，但姜黄素不溶于水、代谢快、口服利用度低，限制了其临床应用。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了姜黄素衍生物的新应用，即聚乙二醇化姜黄素衍生物的应用。本专利技术以聚乙二醇化姜黄素衍生物作为研究对象，首先考察其对高脂饮食所致C57BL/6小鼠脂质代谢和肝脏脂肪变的影响，探讨抗脂肪变活性及其作用机制。结果显示聚乙二醇化姜黄素衍生物可减弱体重增加趋势，同时减轻肝重，且没有明显的肝毒性。聚乙二醇化姜黄素衍生物具有降低血中TG的作用。聚乙二醇化姜黄素衍生物能有效地改善脂肪变性和减轻炎症浸润。本专利技术采用新鲜的肝脏组织，Trizol法提取总RNA，应用实时定量PCR技术考察聚乙二醇化姜黄素衍生物对脂质合成、FFA氧化、脂质分泌和长链脂肪酸转运关键基因的影响，结果显示聚乙二醇化姜黄素衍生物对高脂饮食诱导的脂肪酸合酶有下调的趋势，对脂肪酸转运蛋白CD36表达抑制明显，显著降低高脂饮食小鼠肝细胞表达CD36，减少FFA的摄入，减少肝脏TG的合成。因此本专利技术提供了聚乙二醇化姜黄素衍生物在制备降低甘油三酯和减轻肝脏脂肪变中的应用。进一步，采用实时定量PCR检测聚乙二醇化姜黄素衍生物对调控CD36基因的上游核转录因子表达的影响，结果显示聚乙二醇化姜黄素衍生物对肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)及PPARγ1mRNA表达水平具有明显的抑制作用。聚乙二醇化姜黄素衍生物通过下调肝脏PPARγ，从而下调靶基因CD36表达，减少FFA的摄入。同时聚乙二醇化姜黄素衍生物对PPARγ上游调控基因表达的影响，结果显示聚乙二醇化姜黄素衍生物对Sirt1表达没有明显作用，对CREB表达也没有明显上调，但能激活CREB磷酸化和核转位。因此本专利技术还提供聚乙二醇化姜黄素衍生物在抑制CD36基因和PPARγ的表达中的应用。在另一实施方案中，本专利技术以聚乙二醇化姜黄素衍生物为研究对象，进一步考察其对高胆固醇饮食C57BL/6和ApoE-/-敲除鼠小鼠脂质代谢的影响和抗动脉粥状硬化效果。结果显示聚乙二醇化姜黄素衍生物能够明显降低TC和提升HDL-C。HE和油红O染色结果显示聚乙二醇化姜黄素衍生物可使肝脏脂肪变性和主动脉根部动脉粥状硬化程度明显改善。进一步，考察聚乙二醇化姜黄素衍生物对氧化低密度脂蛋白(OxLDL)诱导小鼠RAW264.7巨噬细胞源性泡沫细胞形成的影响。结果显示，100μg/ml的Ox-LDL与RAW264.7巨噬细胞共孵育48h成功诱导泡沫细胞的形成，可见胞内大量脂滴积聚，细胞内总胆固醇水平显著增高，聚乙二醇化姜黄素衍生物处理后，泡沫细胞内脂滴显著减少。同时聚乙二醇化姜黄素衍生物干预后显著降低巨噬细胞CD36的mRNA水平和蛋白水平，减少OxLDL摄入，减少细胞内脂质水平，从而抑制巨噬细胞转换为泡沫细胞，阻断动脉粥样硬化的始动因素。因此本专利技术提供了聚乙二醇化姜黄素衍生物在制备改善脂肪变性、改善主动脉根部动脉粥状硬化、减轻炎症浸润的药物中的应用。综上所述聚乙二醇化姜黄素衍生物具有激活和上调cAMP反应元件结合蛋白CREB磷酸化水平，负调控与脂质代谢密切相关的核转录受体PPARγ，可降低高脂饮食所致的肝组织CD36表达升高，减少肝脏脂肪酸(FA)的摄入，减少肝脏脂质形成，减轻肝脏脂肪变性及疾病进展，达到预防和/或治疗脂肪性肝病的目的。因此本专利技术提供了聚乙二醇化姜黄素衍生物在制备预防和/或治疗脂肪性肝病的药物中的应用。此外，聚乙二醇化姜黄素衍生物还可降低血中TC水平，升高HLD-C，促进胆固醇逆转运，下调巨噬细胞CD36的表达减少OxLDL摄入，减轻巨噬细胞泡沫化，减少脂质在血管内膜的沉积和动脉硬化斑块形成，从而具有抗动脉粥状硬化的药理活性，达到预防和/或治疗动脉粥状硬化的目的。因此本专利技术提供了聚乙二醇化姜黄素衍生物在制备预防和/或治疗动脉粥状硬化的药物中的应用。其中，所述聚乙二醇化姜黄素衍生物具有式I所示结构，在一些实施方案中，所述PEG的分子量为400-800Da。在某一具体实施例中，所述PEG的分子量为454Da，即所述聚乙二醇化姜黄素衍生物为Curc-mPEG4本文档来自技高网...

【技术保护点】
聚乙二醇化姜黄素衍生物在制备预防和/或治疗脂肪性肝病或动脉粥状硬化的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.聚乙二醇化姜黄素衍生物在制备预防和/或治疗脂肪性肝病或动脉粥状硬化的药物中的应用。2.聚乙二醇化姜黄素衍生物在制备降低甘油三酯、总胆固醇以及升高高密度脂蛋白胆固醇的药物中的应用。3.聚乙二醇化姜黄素衍生物在制备改善脂肪变性、改善主动脉根部动脉粥状硬化、减轻炎症浸润的药物中的应用。4.聚乙二醇化姜黄素衍生物在抑制脂肪酸转运蛋白基因CD36和过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达中的应用。5.根据权利要求1-4任意一项所述应用，其特征在于，所述聚乙二醇化姜黄素衍生...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭明利，刘玉，胡鹏，任红，
申请(专利权)人：重庆医科大学附属第二医院，
类型：发明
国别省市：重庆;50