具有HIV成熟抑制活性的在3位被带有卤代烷基取代基的非芳族环取代的三萜系化合物制造技术

阐述了具有药物和生物影响性质的化合物、它们的药物组合物和使用方法。特别提供具有独特抗病毒活性的三萜系化合物作为HIV成熟抑制剂，其以式I的化合物为代表：其中X选自C4‑8环烷基、C4‑8环烯基、C4‑9螺环烷基、C4‑9螺环烯基、C4‑8氧杂环烷基、C4‑8二氧杂环烷基、C6‑8氧杂环烯基、C6‑8二氧杂环烯基、C6环二烯基、C6氧杂环二烯基、C6‑9氧杂螺环烷基和C6‑9氧杂螺环烯基环，以使X被A取代，其中A是‑C1‑6烷基‑卤代。这些化合物可用于治疗HIV和AIDS。

Three terpene compounds substituted with a non aromatic ring with a halogenated alkyl substituent at position with HIV maturation inhibitory activity

Compounds having pharmaceutical and biological properties, their pharmaceutical compositions and methods of use are described. Special offer three triterpenoid compounds with unique antiviral activity as mature HIV inhibitors, the compounds of formula I wherein X is selected from C4: as the representative of 8 ring alkyl, alkenyl, ring C4 8 C4 9 C4 spiro alkyl, alkenyl, 9 spiro C4 8 oxygen heterocycloalkyl, C4 8 two C6 8 oxygen heterocyclic alkyl, alkenyl, heterocyclic oxygen C6 8 two oxygen heterocyclic alkenyl cycloalkadienyl, C6, C6, C6 oxygen heterocyclic diene 9 oxaspiro alkyl ring and C6 9 oxaspiro cyclohexenyl ring, so that X substituted by A, A C1 is 6 alkyl halides. These compounds are useful for the treatment of HIV and AIDS.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年4月11日提交的美国临时申请序列号61/978,306的权益，其全文经引用并入本文。专利
本专利技术涉及可用于对抗HIV的新型化合物，更特别涉及可用作HIV成熟抑制剂的衍生自桦木酸的化合物和其它结构上相关的化合物，和含有其的药物组合物以及其制备方法。专利技术背景HIV-1（人免疫缺陷病毒-1）感染仍然是主要的医学问题，在2010年末全世界有估计4.5-5千万人受到感染。HIV和AIDS（获得性免疫缺陷综合征）的病例数已经迅速增长。在2005年，报道了大约5百万例新感染并且310万人死于AIDS。目前可用的HIV治疗药物包括核苷逆转录酶（RT）抑制剂或经批准的单一药丸组合：齐多夫定（或AZT或RETROVIR®）、地达诺新（或Videx®）、司他夫定（或Zerit®）、拉米夫定（或3TC或Epivir®）、扎西他滨（或DDC或Hivid®）、琥珀酸阿巴卡韦（或Ziagen®）、替诺福韦酯富马酸盐（或Viread®）、恩曲他滨（或FTC-Emtriva®）、Combivir®（含有-3TC加AZT）、Trizivir®（含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定）、Epzicom®（含有阿巴卡韦和拉米夫定）、Truvada®（含有Viread®和Emtriva®）；非核苷逆转录酶抑制剂:奈韦拉平（或Viramune®）、地拉韦啶（或Rescriptor®）和依法韦仑（或Sustiva®）、Atripla®（Truvada®+Sustiva®）和依曲韦林，和拟肽类蛋白酶抑制剂或经批准的制剂:沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、Kaletra®（洛匹那韦和利托那韦）、地瑞纳韦、阿扎那韦（Reyataz®）和替拉那韦（Aptivus®）和考比西他(cobicistat)，和整合酶抑制剂，如雷特格韦（Isentress®），和进入抑制剂，如恩夫韦地(T-20)（Fuzeon®）和马拉韦罗（Selzentry®）。这些药物各自在单独使用时只能短暂抑制病毒复制。但是，当组合使用时，这些药物对病毒血症和疾病进程具有深远影响。实际上，由于组合疗法的广泛应用，最近已记录AIDS患者中的死亡率显著降低。但是，尽管有这些引人瞩目的结果，但30至50%的患者可能最终在组合药物疗法中失败。药物效能不足、依从性不佳、受限的组织穿透力和在某些细胞类型内的药物特异性限制（例如大多数核苷类似物无法在静息细胞中磷酸化）可能对敏感病毒的不完全抑制负有责任。此外，HIV-1的高复制速率和快速周转与突变的频繁并入相结合导致出现耐药变异体并在存在次优药物浓度时治疗失败。因此，需要表现出独特抗性模式和有利的药代动力学以及安全特性的新型抗-HIV剂以提供更多治疗选项。改进的HIV融合抑制剂和HIV进入协同受体（entrycoreceptor）拮抗剂是许多研究人员进一步研究的新类型抗HIV剂的两个实例。HIV附着抑制剂是结合到HIV表面糖蛋白gp120上并干扰表面蛋白gp120和宿主细胞受体CD4之间的相互作用的抗病毒化合物的另一亚类。因此，它们在HIV生命周期的第一阶段防止HIV附着到人CD4T-细胞上并阻断HIV复制。为了努力获得具有作为抗病毒剂的最大化效用和效力的化合物，已经改进HIV附着抑制剂的性质。特别地，US7,354,924和US7,745,625是HIV附着抑制剂的举例说明。用于治疗HIV的另一新兴种类的化合物被称作HIV成熟抑制剂。成熟是HIV复制或HIV生命周期中的多达10个或更多个步骤中的最后一个，在该步骤中HIV因最终导致衣壳(CA)蛋白释放的gag蛋白中的由若干HIV蛋白酶介导的裂解事件而变得具有感染性。成熟抑制剂防止HIV衣壳正确组装及成熟，防止形成保护性外鞘，或防止由人类细胞出现。取而代之地，产生无感染性病毒，从而防止后续的HIV感染周期。现已显示桦木酸的某些衍生物表现出作为HIV成熟抑制剂的有效抗HIV活性。举例而言，US7,365,221公开了单酰化桦木醇(betulin)及二氢桦木醇衍生物及其作为抗HIV剂的用途。如'221参考文献中所论述，用某些经取代的酰基(例如3',3'-二甲基戊二酰基及3',3'-二甲基丁二酰基基团)使桦木酸(1)的酯化产生出具有增强活性的衍生物(Kashiwada,Y.等人,J.Med.Chem.39:1016-1017(1996))。为有效抗HIV剂的酰化桦木酸及二氢桦木酸衍生物亦描述于美国专利第5,679,828号中。用琥珀酸使桦木醇的3-碳中的羟基酯化也产生出能够抑制HIV-1活性的化合物(Pokrovskii,A.G.等人,“Synthesisofderivativesofplanttriterpenesandstudyoftheirantiviralandimmunostimulatingactivity,”KhimiyayInteresakhUstoichivogoRazvitiya,第9卷,第3期,第485-491页(2001))（英文摘要）。关于用衍生自桦木酸的化合物治疗HIV感染的用途的其它参考文献包括US2005/0239748和US2008/0207573，以及WO2006/053255、WO2009/100532和WO2011/007230。已在开发的一种HIV成熟化合物已被标识为贝韦立马(Bevirimat)或PA-457，其化学式为C36H56O6且IUPAC名为3β-(3-羧基-3-甲基-丁酰基氧基)羽扇-20(29)-烯-28-酸(3β-(3-carboxy-3-methyl-butanoyloxy)lup-20(29)-en-28-oicacid)。在本文中还参考Bristol-MyersSquibb在2011年6月2日提交的名称为“MODIFIEDC-3BETULINICACIDDERIVATIVESASHIVMATURATIONINHIBITORS”的申请USSN13/151,706（现为US8,754,068）和2011年6月2日提交的名称为“C-28AMIDESOFMODIFIEDC-3BETULINICACIDDERIVATIVESASHIVMATURATIONINHIBITORS”的申请USSN13/151,722（现为US8,802,661）。还参考2012年1月27日提交的名称为“C-28AMINESOFC-3MODIFIEDBETULINICACIDDERIVATIVESASHIVMATURATIONINHIBITORS”的申请USSN13/359,680（现为US8,748,415）。此外，参考2012年1月27日提交的名称为“C-17ANDC-3MODIFIEDTRITERPENOIDSWITHHIVMATURATIONINHIBITORYACTIVITY”的申请USSN13/359,727（现为US8,846,647）。还进一步参考2013年2月6日提交的申请“C-3CYCLOALKENYLTRITERPENOIDSWITHHIVMATURATIONINHIBITORYACTIVITY”USSN13/760,726（现为US8,906,889）。本领域中本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物，包括其可药用盐：其中R1是异丙烯基或异丙基；X选自C4‑8环烷基、C4‑8环烯基、C4‑9螺环烷基、C4‑9螺环烯基、C4‑8氧杂环烷基、C4‑8二氧杂环烷基、C6‑8氧杂环烯基、C6‑8二氧杂环烯基、C6环二烯基、C6氧杂环二烯基、C6‑9氧杂螺环烷基和C6‑9氧杂螺环烯基环，其中X被A取代，且其中A是‑C1‑6卤代烷基；Y选自‑COOR2、‑C(O)NR2SO2R3、‑C(O)NHSO2NR2R2、‑NR2SO2R2、‑SO2NR2R2、‑C3‑6环烷基‑COOR2、‑C2‑6烯基‑COOR2、‑C2‑6炔基‑COOR2、‑C1‑6烷基‑COOR2、‑被烷基取代的C1‑6烷基、‑CF2‑COOR2、‑NHC(O)(CH2)n‑COOR2、‑SO2NR2C(O)R2、‑四唑和‑CONHOH，其中n = 1‑6；R2是‑H、‑C1‑6烷基、‑被烷基取代的C1‑6烷基或‑被芳基取代的C1‑6烷基；W不存在或是‑CH2或‑CO；R3是‑H、‑C1‑6烷基或‑被烷基取代的C1‑6烷基；R4选自‑H、‑C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑C3‑6环烷基、‑被C1‑6取代的‑C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑Q1、‑C1‑6烷基‑C3‑6环烷基‑Q1、芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、‑COR6、‑SO2R7、‑SO2NR2R2和,其中G选自‑O‑、‑SO2‑和‑NR12；其中Q1选自‑C1‑6烷基、‑C1‑6氟烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、卤素、‑CF3、‑OR2、‑COOR2、‑NR8R9、‑CONR8R9和‑SO2R7；R5选自‑H、‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑被C1‑6烷基取代的烷基、‑C1‑6烷基‑NR8R9、‑COR3、‑SO2R7和‑SO2NR2R2；条件是当W是‑CO时，R4或R5不能是‑COR6；进一步的条件是R4或R5只有一个可选自‑COR6、‑COCOR6、‑SO2R7和‑SO2NR2R2；或当W不存在或是‑CH2时，则R4和R5可以与相邻的N一起形成；R6选自‑H、‑C1‑6烷基、‑被C1‑6烷基‑取代的烷基、‑C3‑6环烷基、‑C3‑6被取代的环烷基‑Q2、‑C1‑6烷基‑Q2、‑被C1‑6烷基‑取代的烷基‑Q2、‑C3‑6环烷基‑Q2、芳基‑Q2、‑NR13R14和‑OR15；其中Q2选自芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、‑OR2、‑COOR2、‑NR8R9、SO2R7、‑CONHSO2R3和‑CONHSO2NR2R2；R7选自‑H、‑C1‑6烷基、‑C1‑6被取代的烷基、‑C3‑6环烷基、‑CF3、芳基和杂芳基；R8和R9独立地选自‑H、‑C1‑6烷基、‑C1‑6被取代的烷基、芳基、杂芳基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、‑C1‑6烷基‑Q2和‑COOR3，或R8和R9与相邻的N一起形成选自下列的环：M选自‑R15、‑SO2R2、‑SO2NR2R2、‑OH和‑NR2R12；V选自‑CR10R11‑、‑SO2‑、‑O‑和‑NR12‑；条件是R8或R9只有一个可以是‑COOR3；R10和R11独立地选自‑H、‑C1‑6烷基、‑C1‑6被取代的烷基和‑C3‑6环烷基；R12选自‑H、‑C1‑6烷基、‑被烷基取代的C1‑6烷基、‑CONR2R2、‑SO2R3、‑SO2NR2R2；R13和R14独立地选自‑H、‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑C1‑6被取代的烷基、‑C1‑6烷基‑Q3、‑C1‑6烷基‑C3‑6环烷基‑Q3、C1‑6被取代的烷基‑Q3和Q3选自杂芳基、被取代的杂芳基、‑NR2R12、‑CONR2R2、‑COOR2、‑OR2和‑SO2R3；R15选自‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑C1‑6被取代的烷基、‑C1‑6烷基‑Q3、‑C1‑6烷基‑C3‑6环烷基‑Q3和‑C1‑6被取代的烷基‑Q3；R16选自‑H、‑C1‑6烷基、‑NR2R2和‑COOR2；条件是当V是‑NR12‑时，R16不能是‑NR2R2；且R17选自‑H、‑C1‑6烷基、‑COOR3和芳基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.11 US 61/9783061.式I的化合物，包括其可药用盐：其中R1是异丙烯基或异丙基；X选自C4-8环烷基、C4-8环烯基、C4-9螺环烷基、C4-9螺环烯基、C4-8氧杂环烷基、C4-8二氧杂环烷基、C6-8氧杂环烯基、C6-8二氧杂环烯基、C6环二烯基、C6氧杂环二烯基、C6-9氧杂螺环烷基和C6-9氧杂螺环烯基环，其中X被A取代，且其中A是-C1-6卤代烷基；Y选自-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3-6环烷基-COOR2、-C2-6烯基-COOR2、-C2-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-被烷基取代的C1-6烷基、-CF2-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑和-CONHOH，其中n=1-6；R2是-H、-C1-6烷基、-被烷基取代的C1-6烷基或-被芳基取代的C1-6烷基；W不存在或是-CH2或-CO；R3是-H、-C1-6烷基或-被烷基取代的C1-6烷基；R4选自-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-被C1-6取代的-C1-6烷基、-C1-6烷基-Q1、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q1、芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、-COR6、-SO2R7、-SO2NR2R2和,其中G选自-O-、-SO2-和-NR12；其中Q1选自-C1-6烷基、-C1-6氟烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、卤素、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR8R9和-SO2R7；R5选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-被C1-6烷基取代的烷基、-C1-6烷基-NR8R9、-COR3、-SO2R7和-SO2NR2R2；条件是当W是-CO时，R4或R5不能是-COR6；进一步的条件是R4或R5只有一个可选自-COR6、-COCOR6、-SO2R7和-SO2NR2R2；或当W不存在或是-CH2时，则R4和R5可以与相邻的N一起形成；R6选自-H、-C1-6烷基、-被C1-6烷基-取代的烷基、-C3-6环烷基、-C3-6被取代的环烷基-Q2、-C1-6烷基-Q2、-被C1-6烷基-取代的烷基-Q2、-C3-6环烷基-Q2、芳基-Q2、-NR13R14和-OR15；其中Q2选自芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3和-CONHSO2NR2R2；R7选自-H、-C1-6烷基、-C1-6被取代的烷基、-C3-6环烷基、-CF3、芳基和杂芳基；R8和R9独立地选自-H、-C1-6烷基、-C1-6被取代的烷基、芳基、杂芳基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、-C1-6烷基-Q2和-COOR3，或R8和R9与相邻的N一起形成选自下列的环：M选自-R15、-SO2R2、-SO2NR2R2、-OH和-NR2R12；V选自-CR10R11-、-SO2-、-O-和-NR12-；条件是R8或R9只有一个可以是-COOR3；R10和R11独立地选自-H、-C1-6烷基、-C1-6被取代的烷基和-C3-6环烷基；R12选自-H、-C1-6烷基、-被烷基取代的C1-6烷基、-CONR2R2、-SO2R3、-SO2NR2R2；R13和R14独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6被取代的烷基、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q3、C1-6被取代的烷基-Q3和Q3选自杂芳基、被取代的杂芳基、-NR2R12、-CONR2R2、-COOR2、-OR2和-SO2R3；R15选自-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6被取代的烷基、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q3和-C1-6被取代的烷基-Q3；R16选自-H、-C1-6烷基、-NR2R2和-COOR2；条件是当V是-NR12-时，R16不能是-NR2R2；且R17选自-H、-C1-6烷基、-COOR3和芳基。2.如权利要求1中所述的化合物，其中R1是异丙烯基。3.如权利要求2中所述的化合物，其中W不存在。4.如权利要求1中所述的化合物，其中X是C4-8环烯基。5.如权利要求4中所述的化合物，其中X是C6环烯基。6.如权利要求5中所述的化合物，其中A是C1-C3卤代烷基。7.如权利要求6中所述的化合物，其中A是氟代甲基。8.如权利要求1中所述的化合物，其中A是卤代甲基。9.如权利要求8中所述的化合物，其中A是氟代甲基。10.如权利要求1中所述的化合物，其中Y是-COOR2。11.如权利要求10中所述的化合物，其中Y是-COOH。12.化合物，包括其可药用盐，其选自：。13.药物组合物，其包含一种或多种如权利要求1中所述的化合物连同一种或多种可药用载体、赋形剂和/或稀释剂。14.药物组合物，其包含一种或多种如权利要求12中所述的化合物连同一种或多种可药用载体、赋形剂和/或稀释剂。15.药物组合物，其包含化合物连同一种或多种可药用载体、赋形剂和/或稀释剂。16.权利要求14的药物组合物，其可用于治疗HIV感染，其另外包含选自:(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛成源，陈燕，陈洁，J斯维多尔斯基，BL维纳布尔斯，N冼，NA米恩威尔，A雷盖罗任，RA哈茨，L徐，刘峥，
申请(专利权)人：VIIV保健英国第四有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB