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芪类衍生物及其应用制造技术

技术编号:15230044 阅读:199 留言:0更新日期:2017-04-27 16:03
本发明专利技术涉及DNA螺旋酶抑制剂技术领域,具体为一种芪类衍生物及其作为DNA螺旋酶抑制剂的应用。本发明专利技术通过研究新合成了一种对DNA螺旋酶具有抑制活性的芪类衍生物,该芪类衍生物的结构简单、易于改造,并且细胞毒性试验显示该芪类衍生物的毒性小。另外,本发明专利技术公开了该芪类衍生物可以用于抗菌,包括可用于治疗由耐药菌(如MRSA)等菌种引起的感染等严重危害人体健康的疾病。本发明专利技术公开的芪类衍生物在作为先导化合物优化研究方面具有良好的发展前景。

Stilbene derivatives and their use

The invention relates to the technical field of DNA helicase inhibitors, in particular to a stilbene derivative and its use as a DNA helicase inhibitor. The present invention through the research on the synthesis of a new stilbene derivative having inhibitory activity on DNA helicase, structure of the stilbene derivatives is simple, easy modification, and the cytotoxicity test showed that the stilbene derivatives toxicity. In addition, the invention discloses the stilbene derivative which can be used for antibacterial, and can be used for treating diseases, such as infection caused by bacteria such as drug-resistant bacteria (such as MRSA), etc., which seriously endanger human health. The stilbene derivative of the present invention has good development prospect as a leading compound.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及DNA螺旋酶抑制剂
,尤其涉及一种芪类衍生物及其作为DNA螺旋酶抑制剂的应用。
技术介绍
细菌耐药已经成为严重的公共卫生危机,细菌耐药导致患者治疗失败、医疗费用增加、病死率上升,更为严重的是耐药菌的进一步发展可能使人类重新面临感染性疾病的威胁。然而近二十年来却很少有新型抗菌药物上市,2001-2012年,美国FDA批准上市的新药中仅有12个属于抗菌药物,且仅有三类新骨架,但这三类结构较复杂;除此之外,以上发现的抗菌药物仅对革兰氏阳性菌有抑制作用,尚未被发现对耐药革兰阴性菌有良好抗菌活性的抗菌药物。面对以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus,MRSA)、肠杆菌(Enterobacter,大肠杆菌E.coli)和铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)等为代表的多药耐药菌大幅度扩散,感染性疾病致死率持续攀高的局面,寻找和设计有效抑制耐药菌的新策略、新药物具有重大意义。DNA螺旋酶是目前作为抗菌药物的一个重要靶标,被广泛研究。DNA螺旋酶已从多种细菌中分离出来,通过基因序列比对发现不同菌种的酶具有高度的序列同源性。随着X-ray晶体结构信息的完善,DNA旋转酶的结构特征也更加明了。DNA螺旋酶是一个四聚体(A2B2),有两个A亚基(大小90-100KDa,具体大小取决于不同菌种)和两个B亚基(大小70-90KDa)。具体到大肠杆菌DNA旋转酶,两种亚基GyrA、GyrB分别具有不同的功能域:DNA断裂-重接域(DNABreakage-ReunionDomain)和ATP酶结合域(ATPaseDomain)。大肠杆菌DNA旋转酶是最早被克隆、表达和纯化的用于细菌螺旋酶的抑制剂发现的研究。葛兰素史克等药企及个人对DNA螺旋酶抑制剂都有相关的研究,相关文献中已报到的DNA螺旋酶抑制剂的代表性活性化合物有GSK299423,NXL101和gyramide等。其中NXL101是唯一一个发展到临床试验,并且对耐氟喹诺酮细菌具有一定的活性DNA螺旋酶抑制剂。因此,继续寻找DNA螺旋酶抑制剂是非常重要的。
技术实现思路
本专利技术针对现有的DNA螺旋酶抑制剂的结构复杂、副作用多,DNA螺旋酶抑制剂治疗耐药菌等引起的炎症的尝试仍未成功的问题,提供一种结构简单、易于改造的芪类衍生物,该种芪类衍生物可作为DNA螺旋酶抑制剂。为实现上述目的,本专利技术采用以下技术方案。一种芪类衍生物,其结构式如下:优选的,上述结构式中的R为氢、羟基、卤素或苯基。R为氢时,所述芪类衍生物是(E)-5-(3-氯苯乙烯)苯-1,3-二醇,其结构式是(化合物1):R为羟基时,所述芪类衍生物是(E)-5-(3-氯苯乙烯)苯-1,2,3-三醇,其结构式是(化合物2):R为溴时,所述芪类衍生物是(E)-2-溴-5-(3-氯苯乙烯)苯-1,3-二醇,其结构式是(化合物3):R为苯基时,所述芪类衍生物是(E)-4-(3-氯苯乙烯)-[1,1'-联二苯]-2,6-二醇,其结构式是(化合物4):以上所述的芪类衍生物或其药学上可接受的盐或含有其的药物组合物的用途,用于治疗和预防由细菌引起的感染性疾病。优选的,以上所述的芪类衍生物或其药学上可接受的盐或含有其的药物组合物的用途,用于治疗和预防由耐药菌引起的感染性疾病。优选的,以上所述的芪类衍生物或其药学上可接受的盐或含有其的药物组合物的用途,用于治疗和预防由MRSA耐药菌引起的感染性疾病。与现有技术相比,本专利技术的有益效果是:本专利技术通过研究新合成了一种对DNA螺旋酶具有抑制活性的芪类衍生物,该芪类衍生物的结构简单、易于改造,并且细胞毒性试验显示该芪类衍生物的毒性小。另外,本专利技术公开了该芪类衍生物可以用于抗菌,包括可用于治疗由耐药菌(如MRSA)等菌种引起的感染等严重危害人体健康的疾病。本专利技术公开的芪类衍生物在作为先导化合物优化研究方面具有良好的发展前景。附图说明图1为化合物1-4对不同菌种的抗菌活性数据;图2为化合物1对DNA螺旋酶的抑制活性结果;图3为化合物2对DNA螺旋酶的抑制活性结果;图4为化合物3对DNA螺旋酶的抑制活性结果;图5为化合物4对DNA螺旋酶的抑制活性结果;图6为化合物1-4的细胞毒性测试数据。具体实施方式为了更充分理解本专利技术的
技术实现思路
,下面结合具体实验对本专利技术的技术方案作进一步介绍和说明。下述实验中所使用的试验方法如无特殊说明,均为常规方法;所使用的材料、试剂等,如无特殊说明,为可从商业途径得到的试剂和材料。实验1合成目标化合物反应式如下(合成化合物1-3):试剂和条件:(a)3-氯苯基膦酸二乙酯,NaH,无水四氢呋喃,回流;92%-96%;(b)盐酸吡啶,71%-89%。基本合成方法:在氮气保护的条件下,将3-氯苯基膦酸二乙酯(1.0mmol,0.22mL)加入到5mL的无水四氢呋喃中,然后在冰浴环境中加入2.0eq.的NaH,室温搅拌30min。接着向上述的混合物中加入相关的芳基醛(1.0mmol),升温回流反应,TLC监测反应。反应完毕后,向反应混合物中缓慢加入冰水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取反应混合物,合并有机相并减压浓缩,得到粗产物。粗产物经柱层析分离纯化(洗脱剂是:乙酸乙酯/石油醚=1/10)即可得到目标化合物1-3。化合物1是(E)-5-(3-氯苯乙烯)苯-1,3-二醇,为白色固体,质量为43.8mg,产率为89%,纯度为95.5%。化合物2是(E)-5-(3-氯苯乙烯)苯-1,2,3-三醇,为白色固体,质量为37.2mg,产率为71%,纯度为95.4%。化合物3是(E)-2-溴-5-(3-氯苯乙烯)苯-1,3-二醇,为白色固体,质量为34.1mg,产率为76%,纯度为95.6%。合成目标化合物4的反应式如下:试剂和条件:(c)苯基硼酸,醋酸钯,K2CO3,PEG-400,89%;(d)盐酸吡啶;77%。基本方法合成:在氮气保护的条件下,化合物X(0.2mmol)与10.0eq.的吡啶盐酸盐混合,在180℃的条件下加热反应2h。反应完毕后,将反应混合物冷却至室温,然后向反应混合物中缓慢加入冰水,接着用乙酸乙酯萃取反应混合物,合并有机相并减压浓缩,得到粗产品。粗产物经柱层析分离纯化(洗脱剂:甲醇/二氯甲烷)即得目标产物4,(E)-4-(3-氯苯乙烯)-[1,1'-联二苯]-2,6-二醇,为白色固体,质量为49.6mg,产率为77%,纯度为95.3%。分别测化合物1-4的质谱、核磁共振氢谱及核磁共振碳谱,验证上述合成的化合物的结构。测试数据及结果如下:(E)-5-(3-氯苯乙烯)苯-1,3-二醇(化合物1)1HNMR(400MHz,CD3OD)δH7.42(s,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.20(t,J=7.7Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),6.95(d,J=4.8Hz,2H),6.56(d,J=2.0Hz,2H),6.32(t,J=1.9Hz,1H);13CNMR(100MHz,CD3OD)δC159.7,140.8,140.5,135.7,131.5,131.1,128.4,128.2,127.3,125.8,106.6,103.7;MS(ESI):m/z245.本文档来自技高网
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芪类衍生物及其应用

【技术保护点】
一种芪类衍生物,其特征在于,所述芪类衍生物的结构式如下:

【技术特征摘要】
1.一种芪类衍生物,其特征在于,所述芪类衍生物的结构式如下:2.根据权利要求1所述一种芪类衍生物,其特征在于,所述芪类衍生物的结构式中,R为氢、羟基、卤素或苯基。3.一种如权利要求1所述芪类衍生物或其药学上可接受的盐或含有其的药物组合物的用途,其特征在于,用于治疗和预防由细菌引起的...

【专利技术属性】
技术研发人员:李龙方晒
申请(专利权)人:中山大学
类型:发明
国别省市:广东;44

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