4-或5-氨基水杨酸的衍生物制造技术

技术编号:1522498 阅读:215 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术提供新的4-或5-氨基水杨酸的衍生物,和包含这些4-或5-氨基水杨酸的衍生物作为活性成分的药物组合物,用于治疗肠疾病例如炎性肠病(IBD)和过敏性肠综合征(IBS),和预防/治疗结肠癌。更特别地,这些衍生物包含通过偶氮、酯、酸酐、硫酯或酰胺与4-或5-氨基水杨酸分子连接的硫化氢释放部分。此外,本发明专利技术提供了制备这些化合物的方法和它们在治疗IBD和IBS和预防/治疗结肠癌中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明4-或5-氨基水杨酸的衍生物 专利
本专利技术涉及用于治疗肠疾病例如例如炎性肠病(IBD)和过敏性肠综合征(IBS)及结肠癌化学预防的化合物。特别地,已经发展出了4-和5-氨基水杨酸衍生物,其具有经偶氮、酯、酸酐、硫酯或酰胺键与5-或4-氨基水杨酸分子相连的硫化氢释放部分。
技术介绍
炎性肠病(IBD)是导致小肠和结肠炎症的疾病的统称。溃疡性结肠炎是最常见的炎性肠病,它会影响胃肠(GI)道的很多部分,特别是下GI道,更特别地,是结肠和/或直肠。其次的IBD是克劳恩病(Crohn’sdisease),其主要发生在小肠(回肠)和大肠(结肠)。 溃疡性结肠炎是难以诊断的,它的症状类似于其它肠疾病和克劳恩病。克劳恩病与溃疡性结肠炎不同,因为它会导致向肠壁中产生更深的炎症。同时,克劳恩病通常发生在小肠,尽管它也会在嘴、食管、胃、十二指肠、大肠、盲肠和肛门处发生。 任何年龄的人都可能发生溃疡性结肠炎,但是最常见的是从15到30岁开始,或较少见地在50到70岁之间发生。儿童和青少年有时也会发生这种疾病。溃疡性结肠炎会同等地影响男性和女性,在一些家庭中会发生传染。 同样重要的是要考虑到,约5%的溃疡性结肠炎患者会发展结肠癌。癌症的危险随着结肠涉入的持续时间和程度而增加。例如,如果仅仅涉及结肠和直肠下段,那么癌症的危险不会高于正常人。但是如果涉及整个结肠,那么癌症的危险会比正常人比率高出32倍。因此,非常可能的是,用于治疗IBD的药物也可以用于预防结肠癌。 IBD的发病机制可能涉及遗传因子、免疫因子和环境触发子之间的多因子相互作用。近来的证据表明,对抗原应答的粘膜免疫系统的病理性激活是IBD发病机制中的关键因素。 在炎症性过程中出现抗原后,紧接着会产生细胞因子、小的糖蛋白肽分子,后者会在不同细胞群中产生通信信号,以确定随后的免疫和炎症应答的方向。炎症前细胞因子包括白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。巨噬细胞是细胞因子的主要来源,上皮细胞也能产生很多这种类型的肽因子。 T辅助(Th)细胞是细胞因子更重要的来源。与细胞介导的免疫应答有关的Th1细胞会产生IL-2、干扰素γ(IFN-γ)和TNF-α。与炎症、NFkB的调节有关,特别是涉及IBD的发病机制的关键转录因子会调节Th1细胞产生的细胞因子的量(参见Neurath等人(1996)Nature Med.2998-1004)。Th2细胞增强B细胞的抗体合成,并产生IL-4、IL-5、IL-6和IL-10。 趋化因子也被认为是结肠炎的病因。趋化因子是炎症前蛋白质,其通过粒细胞的化学连接和激活参加到免疫和炎症应答中。例如,RANTES是一种C-C趋化因子,其促进炎症细胞例如单核细胞、淋巴细胞、肥大细胞和嗜酸性细胞的复原和激活。近来,也证明了在结肠炎的慢性期RANTES会增加(参见Ajuebor等人(2001)J.Immunol.166552-558)。 溃疡性结肠炎的治疗取决于疾病的严重性。大多数人用药物治疗,在严重的情况中,患者需要手术截除发病的结肠。 过敏性肠综合征(IBS)一种常见的但人们了解不多的疾病,它会导致很多的肠部症状包括腹痛、腹泻和/或便秘、胃气胀、胀气和痉挛。尽管这些症状可以是有很多不同的肠疾病导致的,但是在排除更为严重的问题后通常诊断为IBS。有越来越多的证据证明了炎症在IBS的发病机制中的作用。 治疗的目标是诱导和维持缓和,及改善IBD/IBS患者的生活质量。可以使用数种药物。 包含5-氨基水杨酸(5-ASA,美沙拉嗪)或4-氨基水杨酸(4-ASA)的药物-氨基水杨酸类有助于控制炎症。但是,美沙拉嗪和4-ASA会在通过GI道时被吸收,对到达下GI道,特别是结肠和直肠的美沙拉嗪的量有不利影响。因此,已经引进了很多的美沙拉嗪制剂以试图在通过肠(gut)和上GI道时保护美沙拉嗪。 此外,已经引进了美沙拉嗪的几种前药,它们可以结肠特异性地递送美沙拉嗪。这些前药在肠和上GI道中较难吸收,因此更容易到达结肠。 柳氮磺吡啶是磺胺吡啶和5-ASA的组合,用于诱导和维持缓和。柳氮磺吡啶在身体中代谢成5-ASA和磺胺吡啶。该磺胺吡啶组分将抗炎剂5-ASA载入到肠中。 但是,磺胺吡啶会产生副作用,例如恶心、呕吐、胃灼热、腹泻和头痛。这些副作用通常是由磺胺吡啶在GI道中的活性及吸收到系统中而产生的。 其他5-ASA剂例如奥沙拉秦、伊普柳氮和巴柳氮分别都有不同的载体,它们几乎没有副作用,可以用于不能服用磺胺吡啶的人。与磺胺吡啶不同,在肠道中这些5-ASA化合物的分解不会产生不希望的代谢产物。 一般地,5-ASA化合物是通过灌肠剂口服的,或在栓剂中,这取决于结肠中炎症的位置。大多数患轻度或中度溃疡性结肠炎的人都首先用这类药物治疗。但是,一般并不认为这种疗法是最佳的,主要原因是药物的效力较差,也会导致患者的顺应性较差。 可以使用的其他药物是皮质类固醇例如泼尼松、氢化可的松、布地奈德等等和免疫调节剂例如硫唑嘌呤和6-巯嘌呤(6-MP)。这些药物会导致副作用,例如高血压、感染的危险增加等等。 柳氮磺吡啶、奥沙拉秦和巴柳氮是美沙拉嗪的衍生物,其中非-美沙拉嗪载体与美沙拉嗪通过重氮键连接。这些前药不会在肠和上GI道中容易地吸收,因此可以到达结肠,在结肠中它们通过结肠微生物群的偶氮-还原酶而分裂,向结肠中直接释放美沙拉嗪和载体。 美沙拉嗪的其他衍生物包括通过该分子的羧基和羟基官能团与美沙拉嗪连接的载体。其中,已经报道了用氨基酸例如L-色氨酸和L-甘氨酸或加入其他生物学化合物例如牛磺酸来制备酯或酰胺。这些前药是以它们对于羧基肽酶和氨基肽酶A释放美沙拉嗪的作用的活性为基础。(R.Pellicciari等人(1993)Journal of Medicinal Chemistry,36,pg.4201-7)。 现有技术中大部分与美沙拉嗪连接的载体部分是惰性的。因此,要求将载体部分与5-ASA或4-ASA相连,后两种药物也是生物活性的,可以用于治疗IBD/IBS。 专利技术简述 一般地,能够在组织中释放H2S的硫化氢(H2S)释放部分是通过偶氮、酯、酸酐、硫酯或酰胺键与4-或5-氨基水杨酸(4-或5-ASA)分子相连,形成本专利技术的4-或5-ASA衍生物。通过H2S释放部分与4-或5-ASA的共价连接,本专利技术的衍生物可以作为前药,其在肠和上GI道较难吸收,因此更容易到达结肠。 4-或5-ASA的抗炎性质和它们在治疗溃疡性结肠炎中的应用是文献广泛报道的。4-或5-ASA减轻了肠炎症、腹泻(大便频繁)、直肠出血和胃痛。近来,H2S已经显示了作为神经调节剂的功能,显示了抗炎作用。此外,H2S显示出可以将伤害感受调节为结肠直肠膨胀(参见Distrutti等人(2005)Evidence That Hydrogen Sulfide ExertsAntinociceptive Effects in the Gastrointestinal Tract byActivating KATP Channels.J.Pharm.and Exp.Ther.316325-335,通过参考引入本文)。最后,H2S已经在肠组织中显示出平滑肌松弛作用(参见Tea本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下列通式的化合物:A-L-R(Ⅰ)其中:A是***其中-N=在4或5位,***其中-NH在4或5位,***其中-NH↓[2]在4或5位,***或 其中-NH↓[2]在4或5位;L是O、O-C=O、S、N或共价键以形成酯键、酸酐键、硫代酯键、酰胺键或偶氮键;和R是在组织中释放H↓[2]S的硫化氢释放部分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:G西里诺G卡里安多V桑塔加达S费奥卢西JL沃雷斯A斯帕拉托尔
申请(专利权)人:安泰碧治疗公司
类型:发明
国别省市:CA[加拿大]

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