本发明专利技术涉及一种合成式(I)表示的2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法，包括a)在碱金属化合物和Cu(I)催化剂的存在下，使通式(II)的化合物进行分子内环化反应产生通式(III)的化合物；以及b)使通式(III)的化合物与镁以及通式R3CONR1R2(IV)的化合物反应以获得式(I)的化合物。该方法反应条件温和，步骤简单，生成的副产物较少，适合用于大规模的工业生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种合成2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛(DHBFCA)的方法，特别涉及一种两步法合成2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法，且合成得到的2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛产物体系不需要分离、提纯处理可直接用于他司美琼的合成。
技术介绍
他司美琼(Tasimelteon，N-[[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲基]-丙酰胺)是用于治疗完全失明患者的非24小时睡醒周期障碍的双重MT1/MT2褪黑激素激动剂，是FDA首次批准用于治疗该疾病的精神障碍用药。早期试验的数据表明，在给药初期，他司美琼使褪黑激素昼夜节律的循环提前至多5小时。与这些效果相关的是整体睡眠效果改善、入睡潜伏期缩短，以及快速眼动(REM)睡眠减少。目前，他司美琼主要通过以下示意式表示的用于制备取代的二氢苯并呋喃的方法来制备(WO1998025606、JP2001505916、EP1027043(2004)、J.Med.Chem.1995,38(16),3094)：由上式可见，2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛(化合物9)是药物活性成分他司美琼的关键中间体。因而其合成过程对他司美琼的合成至关重要。在以上反应示意式中，化合物9的合成包括多个步骤，其中包括高温反应步骤，采用冷冻条件或有毒的反应试剂。PCT2001-027107、EP1041980B1(2005)和US6887870(2005)描述了DHBFCA的制备从相应的烯烃起始，通过在二氯甲烷中臭氧分解，随后用叔胺在室温下进一步处理来进行。从2’,6’-二氯苯基乙酸(可商购，并且廉价)起始制备化合物11的较快捷的方法在中TetrahedronLetters,41(2000),4011中得以描述。尽管使用5mol％CuCl在甲苯中以及加入5mol％乙酸乙酯实现了4-氯-2,3-二氢苯并呋喃(15)的制备，但是获得化合物11的反应不会完全完成，转化率较低，并且形成的两种主要杂质(2,6-二氯苯乙烯和2,6-二氯甲苯)难以通过蒸馏去除以达到他司美琼的生产所需的纯度水平。此外，添加改善转化率的反应物对转化率和选择性没有作用。参见以下示意式，通过使用5mol％(PPh3)3RhCl(威尔金森催化剂)，使得在相对于亚胺引入基团的间位连接有相应的含烯基的芳族二胺环化，已经实现了利用包括三个步骤的分步过程来制备DHBFCA，这种方法区域选择性良好，但产率较低(J.Org.Chem.,2005,vol.70,p.6775)。上述文献均采用多步转化的方法来制备DHBFCA，产率低，选择性低。而且，进行整个方法通常需要进行危险性的反应或使用危险性的试剂，或者需要在非常高或非常低的温度下进行。这些因素导致这些方法均不适于大规模工业应用。此外，迄今为止，未报道将通式(II)表示的4-卤代-2,3-二氢苯并呋喃转化成DHBFCA的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种效率更高的制备用于合成他司美琼的中间体2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛(DHBFCA)的方法。该方法避免引入影响他司美琼纯度的杂质，产生的中间体2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛不需要进行复杂的分离和色谱提纯即可用于他司美琼的合成，从而更适于大规模的工业生产。根据本专利技术的一个方面，提供一种合成式(I)表示的2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法，包括：a)在碱金属化合物和Cu(I)催化剂的存在下，使通式(II)的化合物进行分子内环化反应产生通式(III)的化合物；以及b)使通式(III)的化合物与镁以及式R3CONR1R2(IV)的化合物反应以获得式(I)的化合物；其中，所述碱金属化合物为选自碱金属的氢化物、二异丙基胺的碱金属化合物和六甲基二硅基胺的碱金属化合物中的至少一种；X为F、Cl、Br或I；R1和R2相同或不同，并各自独立地为甲基、乙基、丙基或丁基；且R3为氢、甲基、乙基或丙基。根据一个实施方式，所述分子内环化反应在选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、乙酸、甲苯、乙酸乙酯、己烷和庚烷中的一种或多种溶剂，优选四氢呋喃和乙酸乙酯中进行。所述分子内环化反应在0℃至70℃，优选30℃至70℃之间的温度下进行。优选地，所述分子内环化反应在0.1mol/L至5mol/L的通式(II)化合物底物浓度下进行。根据另一个实施方式，所述Cu(I)催化剂为CuI或CuCl。根据另一个实施方式，步骤b)在选自四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二甲醚、乙二醇二甲醚、通式R3CONR1R2(IV)的化合物中的一种或多种溶剂下进行。根据一个优选实施方式，在步骤a)和步骤b)之间，所述方法还包括对所述通式(III)的化合物进行萃取和纯化的步骤。根据又一个实施方式，在步骤b)中使用摩尔过量的镁和通式R3CONR1R2(IV)的化合物。本专利技术的上述方法可用以下示意式表示：在根据本专利技术的上述合成方法中，两步反应均在液相中进行，且反应条件温和，不需要特殊的反应设备，适于大规模的工业应用。同时，所采用的起始材料可商业采购，并且经历的合成步骤较少，从而副产物较少，进而具有较高的产率和选择性。附图说明图1为根据制备例3制得的他司美琼的HPLC谱图。具体实施方式本专利技术提供一种适用于工业化规模生产的转化率高且选择性好的2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的合成方法。特别地，根据本专利技术的方法，DHBFCA可通过两步一锅法(two-step-one-potprocess)，由2-(2’,6’-二卤代苯基)乙醇(式(II))作为起始底物，通过Ullman-Bouveault偶联反应而经济便利地获得。根据本专利技术的一个实施方式，本专利技术提供一种合成式(I)表示的2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法，包括：a)在碱金属化合物和Cu(I)催化剂的存在下，使通式(II)的化合物进行分子内环化反应产生通式(III)的化合物；以及b)使通式(III)的化合物与镁以及式R3CONR1R2(IV)的化合物反应以获得式(I)的化合物；其中，所述碱金属化合物为选自碱金属的氢化物、二异丙基胺的碱金属化合物和六甲基二硅基胺的碱金属化合物中的至少一种；X为F、Cl、Br或I；R1和R2相同或不同，并各自独立地为甲基、乙基、丙基或丁基；且R3为氢、甲基、乙基或丙基。优选地，X为Cl或Br，且R1和R2同时为甲基或乙基，以及R3为氢。步骤a)中进行的分子内环化反应为二卤代苯乙醇与碱金属化合物反应，通常在Cu(I)催化剂的存在下进行。该Cu(I)催化剂例如为CuI或CuCl，优选CuCl。在步骤a)，碱金属化合物因其强碱性有助于二卤代苯乙醇中的羟基脱氢而形成氧负离子，进而更有利于取代环上的卤素原子，由此完成分子内环化反应。该碱金属化合物优选为NaH、二异丙基氨基钠或六甲基二硅基氨基钠。上述分子内环化反应采用的溶剂为选自乙腈、四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃(Me-THF)、乙酸、甲苯、乙酸乙酯、己烷和庚烷中的一种或多种，优选为四氢呋喃和庚烷。在一个实施方式中，上述分子内环化反应在0℃至70℃的温度范围内进行，优选在30℃至70℃之间的温度范围内进行。在另一个优选实施方式中，上述分子内环化反应在0.1mol本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成式(I)表示的2,3‑二氢‑1‑苯并呋喃‑4‑甲醛的方法，其特征在于，所述方法包括：a)在碱金属化合物和Cu(I)催化剂的存在下，使通式(II)的化合物进行分子内环化反应产生通式(III)的化合物；以及b)使通式(III)的化合物与镁以及通式R3CONR1R2(IV)的化合物反应以获得式(I)的化合物；其中，所述碱金属化合物为选自碱金属的氢化物、二异丙基胺的碱金属化合物和六甲基二硅基胺的碱金属化合物中的至少一种；X为F、Cl、Br或I；R1和R2相同或不同，并各自独立地为甲基、乙基、丙基或丁基；且R3为氢。
【技术特征摘要】
1.一种合成式(I)表示的2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法，其特征在于，所述方法包括：a)在碱金属化合物和Cu(I)催化剂的存在下，使通式(II)的化合物进行分子内环化反应产生通式(III)的化合物；以及b)使通式(III)的化合物与镁以及通式R3CONR1R2(IV)的化合物反应以获得式(I)的化合物；其中，所述碱金属化合物为选自碱金属的氢化物、二异丙基胺的碱金属化合物和六甲基二硅基胺的碱金属化合物中的至少一种；X为F、Cl、Br或I；R1和R2相同或不同，并各自独立地为甲基、乙基、丙基或丁基；且R3为氢。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述分子内环化反应在选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、乙酸、甲苯、乙酸乙酯、己烷和庚烷中的一种或多种溶剂，优选四氢呋喃和乙酸乙酯中进行。3.根据权利要求1所述的方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙利权，赵新俊，冯言枢，高汉荣，法布里斯·科尼利，雷纳托·卡尼沃蒂，
申请(专利权)人：大连鸿凯化工科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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