作为药物的RIP1激酶抑制剂杂环酰胺制造技术

本申请公开了治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的方法，其包括向有需要的患者给药治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂。

Heterocyclic amide of RIP1 kinase inhibitors as drugs

The present invention discloses a method for treating RIP1 kinase mediated diseases or disorders, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound inhibiting RIP1 kinase and at least one other therapeutic agent to a patient in need.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗性使用抑制RIP1激酶的杂环酰胺化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合。
技术介绍
通过使用RIP3基因敲除小鼠(其中RIP1介导的程序性坏死被完全阻断)和Necrostatin-1(一种具有较差的口服生物利用度的RIP1激酶活性的工具抑制剂)已经证明，RIP1激酶介导的程序性细胞死亡的调节异常与各种炎症有关。RIP3敲除小鼠已经显示对炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)((2011)Nature477,330-334)，银屑病((2011)Immunity35,572-582)，视网膜脱离诱导的感光细胞坏死((2010)PNAS107,21695-21700)，色素性视网膜炎((2012)Proc.Natl.Acad.Sci.,109:36,14598–14603)，蛙皮素诱导的急性胰腺炎((2009)Cell137,1100-1111)和败血症/全身炎症反应综合症(SIRS)((2011)Immunity35,908-918)具有保护作用。已经显示Necrostatin-1能有效缓解缺血性脑损伤((2005)Nat.Chem.Biol.1,112-119)，视网膜缺血/再灌注损伤((2010)J.Neurosci.Res.88,1569-1576)，亨廷顿氏病((2011)CellDeathDis.2e115)，肾缺血再灌注损伤((2012)KidneyInt.81,751-761)，顺铂诱导的肾损伤((2012)Ren.Fail.34,373-377)和创伤性脑损伤((2012)Neurochem.Res.37,1849-1858)。至少部分由RIP1依赖性细胞凋亡、坏死或细胞因子生成调节的其他疾病或病症包括，血液和实体器官恶性肿瘤((2013)GenesDev.27:1640-1649)，细菌感染和病毒感染((2014)CellHost&Microbe15,23–35)(包括但不限于结核病和流感((2013)Cell153,1–14)))和溶酶体贮积症(尤其是戈谢病，NatureMedicineAdvanceOnlinePublication，2014年1月19日，doi:10.1038/nm.3449)。一种有效的、选择性的、小分子的RIP1激酶活性抑制剂，能够阻断RIP1依赖性细胞坏死，从而能够为与DAMP、细胞死亡和/或炎症有关的疾病或事件提供治疗效果。
技术实现思路
本专利技术涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的方法，其包括向需要的患者(人或其它哺乳动物，尤其人)给药治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂。本专利技术还涉及抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合，其用于治疗。本专利技术还涉及抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的药物中的用途。式(I)化合物及其盐(尤其药学上可接受的盐)为RIP1激酶的抑制剂：其中：X为O、S、SO、SO2、NH、CO、CH2、CF2、CH(CH3)、CH(OH)或N(CH3)；Y为CH2或CH2CH2；Z1为N、CH或CR1；Z2为CH或CR2；Z3为N、CH或CR3；Z4为CH或CR4；R1为氟或甲基；R2和R3之一为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基C(O)NH-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、3-6元环烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，其中所述3-6元环烷基、5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-CN；并且R2和R3中的另一个为卤素或(C1-C6)烷基；R4为氟、氯或甲基；R5为H或甲基；A为苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中所述羰基部分和L取代在环A的1,3位；m为0或m为1和RA为(C1-C4)烷基；和L为O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；B为任选取代的(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基；其中所述(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基未被取代或者被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-；或-L-B部分为(C3-C6)烷基、(C3-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)烷氧基、(C3-C6)烯基或(C3-C6)烯基氧基。因此，本专利技术具体涉及治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的方法，其包括向需要的患者(人或其它哺乳动物，尤其人)给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂。本专利技术还涉及治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂的组合，其用于治疗。本专利技术还涉及治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂的组合在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的药物中的用途。式(I)化合物及其制备和使用方法公开在国际专利申请号PCT/IB2014/059004，即国际专利申请公开号WO2014/125444。可以使用本专利技术方法或组合治疗的RIP1激酶介导的疾病或障碍包括通过激活RIP1激酶介导的疾病或障碍，例如其中抑制RIP1激酶将提供益处的疾病或障碍。该RIP1激酶介导的疾病或障碍为可能至少部分地通过程序性坏死、凋亡或炎症细胞因子的产生调节的疾病/障碍，尤其炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离(和变性)、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)、银屑病关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、全身性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、骨关节炎、肝损伤/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的方法，其包括向有需要的患者给药治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.21 US 62/039,9951.一种治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的方法，其包括向有需要的患者给药治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂。2.抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合，其用于治疗。3.抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的药物中的用途。4.根据权利要求1、2或3的方法、组合或用途，其中向有需要的患者给药化合物和至少一种其它治疗活性剂，所述化合物为式(I)化合物：其中：X为O、S、SO、SO2、NH、CO、CH2、CF2、CH(CH3)、CH(OH)或N(CH3)；Y为CH2或CH2CH2；Z1为N、CH或CR1；Z2为CH或CR2；Z3为N、CH或CR3；Z4为CH或CR4；R1为氟或甲基；R2和R3之一为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基C(O)NH-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，其中所述5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-CN；并且R2和R3中的另一个为卤素或(C1-C6)烷基；R4为氟、氯或甲基；R5为H或甲基；A为苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中所述羰基部分和L取代在环A的1,3位；m为0或m为1和RA为(C1-C4)烷基；和L为O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；B为任选取代的(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基；其中所述(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基未被取代或者被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-；或-L-B部分为(C3-C6)烷基、(C3-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)烷氧基、(C3-C6)烯基或(C3-C6)烯基氧基；或其盐。5.根据权利要求4的方法、组合或用途，X为O或CH2。6.根据权利要求4-5中任一项的方法、组合或用途，其中Y为CH2。7.根据权利要求4-6中任一项的方法、组合或用途，其中R2为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基或5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂芳基任选被(C1-C3)烷基取代基所取代。8.根据权利要求4-7中任一项的方法、组合或用途，其中R3为卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、B(OH)2、-COOH、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，其中所述5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被(C1-C3)烷基或-(C1-C3)烷基-CN所取代。9.根据权利要求4-8中任一项的方法、组合或用途，其中所述化合物为式(II)：其中：A1为C，A4为C或N，且A2、A3和A5各自独立地选自CH、CRA、O、S、N、NH和NRA以形成呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基环基团，其中所述环基团包括0或1个CRA和NRA。10.根据权利要求4-9中任一项的方法、组合或用途，其中L为O、CH2或NH。11.根据权利要求4-10中任一项的方法、组合或用途，其中B为未取代的苯基或被1或2个独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-的取代基取代的苯基。12.根据权利要求4的方法、组合或用途，其中X为O或CH2；Y为CH2；Z1、Z2和Z4各自为CH和Z3为CR3；或Z1、Z3和Z4各自为CH和Z2为CR2；或Z1、Z2和Z3各自为CH和Z4为CR4；或Z1和Z3为CH、Z2为CR2和Z4为CR4；R2为氟、氯、溴或-CH3；R3为5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；R4为氟；R5为H或甲基；A为三唑基；m为0；L为CH2；和B为环戊基或苯基；或其药学上可接受的盐。13.根据权利要求1、2或3的方法、组合或用途，其中所述化合物为(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。14.根据权利要求1、2或3的方法、组合或用途，其中所述化合物为(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求1-14中任一项的方法、组合或用途，其中所述疾病或障碍选自炎性肠病，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，银屑病，视网膜脱离，视网膜变性，色素性视网膜炎，黄斑变性，胰腺炎，特应性皮炎，类风湿性关节炎，脊椎关节炎，痛风，全身型幼年特发性关节炎，银屑病关节炎，系统性红斑狼疮，干燥综合征，全身性硬皮病，抗磷脂综合征，血管炎，骨关节炎，非酒精性脂肪性肝炎，酒精性脂肪性肝炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性肝胆疾病，原发性硬化性胆管炎，对乙酰胺基酚中毒，肝毒性，肾炎，肾移植，手术，给药肾毒性药物，急性肾损伤，乳...

【专利技术属性】
技术研发人员：SB伯杰，PJ高夫，KM韦塞尔，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB