一种Idelalisib晶型A及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种Idelalisib晶型A及其制备方法，所述的Idelalisib晶型A为Idelalisib的1分子水合物，在粉末X射线衍射下，在2θ为8.5±0.2°、10.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、20.2±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°处具有相对强度大于50％的特征峰，可通过将Idelalisib原料溶解于适宜的溶剂中，得到澄清溶液，然后向所得溶液中滴加反溶剂至初现浑浊，再保温搅拌使析晶，降温至室温，过滤，干燥制备得到。本发明专利技术提供的Idelalisib晶型A，具有优良的溶解性、热稳定性、高湿稳定性和压力稳定性，更适合作为制剂的药物活性组分。

Idelalisib crystal type A and preparation method thereof

The invention discloses a Idelalisib type A crystal and its preparation method, Idelalisib crystal A the 1 molecular Idelalisib in hydrate, X - ray powder diffraction, at 2 theta is 8.5 + - 0.2 degrees, 0.2 degrees, 10.7 + 13.6 + 15.8 + 0.2 degrees, 0.2 degrees, 0.2 degrees 20.2. 23.7, plus or minus 0.2 degrees, 24.3 + 0.2 degrees with a characteristic peak intensity greater than 50%, the Idelalisib material dissolved in a suitable solvent, get clear solution, then add anti solvent to the solution to the first turbidity drop, then heat stirring crystallization, cooling to room temperature, filtered, prepared drying. The present invention provides a Idelalisib crystalline A, which has excellent solubility, thermal stability, high wet stability and pressure stability, and is more suitable to be used as the active component of the preparation.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是涉及一种Idelalisib晶型A及其制备方法，属于药物化学

技术介绍
Idelalisib，其化学名为：(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，商品名为：Zydelig，分子式为：C22H18FN7O，分子量为：415.42，CAS号为：870281-82-6，化学结构式为：该药是由Gilead公司开发的一种磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂(简称PI3Kδ抑制剂)，用于慢性淋巴细胞白血病、惰性非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性髓细胞白血病及血液系统恶性肿瘤的治疗，于2014年7月23日获得FDA的批准上市，该药剂型为片剂(100mg和150mg)。在WO2005113556国际专利申请中，公开了Idelalisib及其制备方法，后来研究表明：采用所述制备方法得到的是Idelalisib带0.4分子乙醇的溶剂化物(在WO2015014315国际专利申请中称为晶型Ⅰ)，存在下列缺陷：在20-80％相对湿度范围内重量变化约0.95％，具有一定的吸湿性，且稳定性较差(详见WO2015014315中的
技术介绍
部分)。在WO2013134288国际专利申请中，公开了Idelalisib多晶型Ⅰ、多晶型Ⅱ、多晶型Ⅲ、多晶型Ⅳ、多晶型Ⅴ、多晶型Ⅵ、多晶型Ⅶ及其制备方法，其中：多晶型Ⅰ和多晶型Ⅱ是无水物，多晶型Ⅲ是异丙醇/水溶剂化物，多晶型Ⅳ是N,N-二甲基甲酰胺溶剂化物，多晶型Ⅴ是二甲亚砜溶剂化物，多晶型Ⅵ是二氯甲烷溶剂化物，多晶型Ⅶ是乙醇/水溶剂化物；并且研究表明：多晶型Ⅰ和多晶型Ⅱ的溶解度较差，不利于人体吸收。在WO2015014315国际专利申请中，公开了Idelalisib晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ、晶型Ⅸ、晶型Ⅹ及其制备方法，其中：晶型Ⅰ是0.4分子乙醇溶剂化物，晶型Ⅴ是1分子四氢呋喃溶剂化物，晶型Ⅶ是0.5分子甲基叔丁基醚溶剂化物，晶型Ⅹ是0.8分子二恶烷溶剂化物，晶型Ⅵ是4分子水合物，晶型Ⅸ是0.7分子水合物，晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ和晶型Ⅷ是无水物。并且研究表明：Idelalisib的晶型Ⅰ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ、晶型Ⅸ和晶型Ⅹ均易转晶为晶型Ⅱ；晶型I以及该专利技术所述的其他晶型(包括晶型Ⅵ和晶型Ⅸ)在竞争反应时均转变成晶型Ⅲ；而晶型Ⅱ和晶型Ⅲ均为无水物，溶解度较差，不利于人体吸收。由上述现有技术可见：Idelalisib存在多种晶型，有些晶型虽然稳定性好但溶解性差，而有些晶型虽然溶解性好但稳定性差，目前急需寻找一种既具有良好溶解性同时又具有良好稳定性的晶型，以适于制剂的工业化制备及满足制剂的各种性能要求。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题和需求，本专利技术的目的是提供一种既具有良好溶解性同时又具有良好稳定性的Idelalisib晶型A及其制备方法。本专利技术所述的Idelalisib晶型A，为Idelalisib的1分子水合物，在粉末X射线衍射下，在2θ为8.5±0.2°、10.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、20.2±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°处具有相对强度大于50％的特征峰。进一步说，本专利技术所述的Idelalisib晶型A，在粉末X射线衍射下，在2θ为8.5±0.2°、10.7±0.2°、13.6±0.2°、14.6±0.2°、15.0±0.2°、15.8±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、22.9±0.2°、23.6±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°、26.3±0.2°处具有相对强度大于30％的特征峰。更进一步说，本专利技术所述的Idelalisib晶型A，在粉末X射线衍射下具有以下特征峰及相对强度：2θ相对强度7.4±0.2°3.20％8.5±0.2°95.30％10.7±0.2°100.00％13.6±0.2°79.30％14.6±0.2°35.70％15.0±0.2°28.10％15.8±0.2°80.80％16.8±0.2°34.90％17.1±0.2°43.60％19.1±0.2°17.90％19.9±0.2°44.80％20.2±0.2°88.60％20.6±0.2°17.30％21.5±0.2°26.90％22.5±0.2°21.30％22.9±0.2°35.70％23.6±0.2°46.00％23.7±0.2°62.90％24.3±0.2°53.00％24.9±0.2°26.20％26.3±0.2°48.00％26.7±0.2°16.80％一种制备本专利技术所述的Idelalisib晶型A的方法，包括如下步骤：a)将Idelalisib原料溶解于适宜的溶剂中，溶解温度为10～150℃(以20℃～100℃较佳，以30℃～80℃最佳)，得到澄清的溶液；b)在20～60℃(优选为30～50℃)下，向步骤a)所得溶液中滴加反溶剂至初现浑浊；c)保温搅拌使析晶；d)降温至室温，过滤，干燥，即得所述的Idelalisib晶型A。所述Idelalisib原料的晶型不限，可以是无定型或已知的任意一种晶型或它们的混合物。所述适宜的溶剂是指在10～150℃，能使Idelalisib原料完全溶解于其中的溶剂，包括但不限于甲醇，乙醇，丙酮，乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或二氯亚砜等有机溶剂，或由几种有机溶剂形成的混合溶剂，或由有机溶剂与水按体积比大于1:1形成的混合溶剂。作为优选方案，所述适宜的溶剂选自甲醇，乙醇，乙腈，丙酮或N,N-二甲基甲酰胺，或由它们中的几种形成的混合溶剂，或由它们中的一种与水按体积比大于1:1形成的混合溶剂。步骤a)所得溶液的浓度可以为0.005～1.0g/mL，优选为0.01～0.1g/mL。所述的反溶剂优选为水。另一种制备本专利技术所述的Idelalisib晶型A的方法，包括如下步骤：A)将Idelalisib盐原料溶解于适宜的溶剂中，溶解温度为10～100℃(以20℃～60℃较佳，以20℃～40℃最佳)，得到澄清的溶液；B)在20～60℃(优选为20～40℃)下，向步骤a)所得溶液中加入碱，调节pH为7～12(优选为8～9)，然后向体系中滴加反溶剂至初现浑浊；C)保温搅拌使析晶；D)降温至室温，过滤，干燥，即得所述的Idelalisib晶型A。所述Idelalisib盐原料的晶型不限，可以是无定型或已知的任意一种晶型或它们的混合物。所述Idelalisib盐可以为Idelalisib游离碱与无机酸或有机酸形成的任何盐，例如：Idelalisib盐酸盐、Idelalisib对甲苯磺酸盐等。所述适宜的溶剂是指在10～150℃，能使Idelalisib盐原料完全溶解于其中的溶剂，优选有机溶剂与水形成的混合溶剂，所述的有机溶剂包括但不限于甲醇，乙醇，丙酮，乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或二氯亚砜等溶剂。作为优选方案，步骤A)所述适宜的溶剂为由甲醇，乙醇或丙酮与水按体积比为1:1～5:1形成的混合溶剂。步骤A)所得溶液的浓度可以为0.01～1.0g/本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Idelalisib晶型A，其特征在于：为Idelalisib的1分子水合物，在粉末X射线衍射下，在2θ为8.5±0.2°、10.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、20.2±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°处具有相对强度大于50％的特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种Idelalisib晶型A，其特征在于：为Idelalisib的1分子水合物，在粉末X射线衍射下，在2θ为8.5±0.2°、10.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、20.2±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°处具有相对强度大于50％的特征峰。2.根据权利要求1所述的Idelalisib晶型A，其特征在于：在粉末X射线衍射下，在2θ为8.5±0.2°、10.7±0.2°、13.6±0.2°、14.6±0.2°、15.0±0.2°、15.8±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、22.9±0.2°、23.6±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°、26.3±0.2°处具有相对强度大于30％的特征峰。3.一种制备权利要求1或2所述的Idelalisib晶型A的方法，其特征在于，包括如下步骤：a)将Idelalisib原料溶解于适宜的溶剂中，溶解温度为10～150℃，得到澄清的溶液；b)在20～60℃下，向步骤a)所得溶液中滴加反溶剂至初现浑浊；c)保温搅拌使析晶；d)降温至室温，过滤，干燥，即得所述的Idelalis...

【专利技术属性】
技术研发人员：安晓霞，申淑匣，
申请(专利权)人：上海创诺制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31